ОТНОСНО ЕФИКАСНОСТТА И БЕЗОПАСНОСТТА НА ВАКСИНИТЕ ПРОТИВ ТЕТАНУС

Основната съставка на ваксините против тетанус представлява токсоид – денатуриран с формалдехид тетаничен токсин, адсорбиран върху алуминиев хидроксид. Ваксината, прилагана според имунизационния календар като компонент в поливалентните препарати или като моноваксина, е антитоксична и цели минимизиране на интоксикацията с токсина на бактерия Clostridium tetani чрез стимулиране на имунната система да изгради антитела срещу токсоида.  Предполага се, че те ще неутрализират тетанус токсина и така ще минимизират ефектите от интоксикацията. За да направим информиран избор относно тази ваксина, е редно да обърнем внимание на научните факти, някои от които съвсем не се вписват в представата за ефикасна и безопасна ваксина.

Дали е ефикасна?

Имунитетът срещу тетанус, развит в резултат на ваксината, се определя серологично, т.е. по нивата на анти-токсоид антителата в серума, получени след  ваксинацията. Няма публикувани научни данни за експериментална проверка на ефикасността на ваксината при хора по отношение защита от заболяване. Такъв научен експеримент би означавал да се инфектират умишлено с клостридиум тетани ваксинирани и неваксинирани (за контрола) хора, за да се види дали ваксината предпазва от заболяване и до каква степен (такива експерименти не могат да се провеждат по етични съображения). Следователно, всички изводи за ефикасността на ваксината са на основата на предположения, че дадени титри на анти-токсоид антитела, считани за „защитни”, биха осигурили имунитет срещу токсина на бактерията.

Основателни ли са такива предположения? Преглед на научната литература, показва че съществуват ред примери на развитие на тетанус с тежки симптоми при ваксинирани пациенти с високи анти-токсоидни антитела [1], дори тежко проявен генерализиран тетанус при титри на антителата повече от 100 пъти над нивата, считани за „защитни” [2]. Съществуват примери за генерализиран тетанус въпреки адекватната имунизация и наличие на „защитни” титри антитела [3-6] и дори научно документиран смъртен случай от тетанус при титри на антителата 16 пъти над „защитните” нива [7].

Дали е безопасна?

Всички токсоидни ваксини са адювантни (съдържат алуминиев хидроксид/фосфат), тъй като токсоидът сам по себе си не е достатъчно имуногенен, за да предизвика покачване на титрите на антителата. Съществуват научно документирани свидетелства за това, че ваксинните адюванти са имунотоксични [8] и могат да предизвикат локална [9] и системно проявена имунотоксичност [10], могат да се акумулират в организма в продължение на години [11], да достигнат различни части на тялото – лимфни възли, далак, мозък [12], както и да доведат до неврологични смущения [13,14].

Всички адювантни ваксини могат да предизвикат подувания, зачервяване и болка (признаци на възпалителна реакция) на мястото на инжектиране [15], грануломи [16,17], поляризация на имунния отговор към тип Тн2 в комбинация с еозинофилия и покачване нивата на имуноглобулини IgE [18], което може да се свърже с провокиране или утежнение на алергични състояния [19] и астма [20].

Освен възможните остри реакции (локални възпалителни реакции на мястото на въвеждане, системни реакции като фебрилитет и дори анафилаксия) при ваксинация с токсоид-съдържащи ваксини, също има научно документирани случаи на хроничен миофасциит [21], синдром на Brown-Séquard [22], остър миелит [23], радикуломиелит [24], неврит на зрителния нерв [25], както и цяла плеяда автоимунни заболявания, развили се след ваксинация против тетанус, в това число случаи на дерматомиозит, диабет тип 1 и антифосфолипиден синдром [26]. Съществуват научни доклади,  описващи структурна аналогия между молекулите на токсоида и нормалeн гликопротеин от кръвната плазма, което се свързва с кръстосаната реактивност на анти-токсоидните антитела и възможността за развитие на антифосфолипиден синдром при хиперимунизация срещу тетанус [27].

Има ли смисъл ваксинацията на бременни жени срещу неонатален тетанус?

Неонаталният тетанус се среща в тропическите страни и държави с развиваща се икономика, но крайно рядко в развитите страни. Тази форма на тетанус е резултат от нехигиенични акушерски практики при прерязването на пъпната връв с нестерилизирани инструменти, потенциално замърсени със спори на Clostridium tetani. Придържането към подходящи хигиенични акушерски практики премахва риска от неонатален тетанус, но това не е обичайната практика в някои развиващи се страни. Раждане при необходимите хигиенични условия е високоефективна практика за превенция на неонатален тетанус и прави ненужна ваксинацията против тетанус по време на бременност при жени, които ще раждат в добри условия, освен това ваксинациите имат възможни нежелани реакции, което е още по-рисково при бременни жени.

При раждане в нехигиенична среда, основно в тропическите и развиващите се страни, се препоръчва ваксинация на бременните против тетанус с идеята за намаляване на риска от неонатален тетанус. Въпреки масовите имунизации в тези страни, през 1989 г. в Танзания около 40% от случаите на неонатален тетанус са наблюдавани при новородени от ваксинирани по време на бременността майки [28]. Тези данни посочват важността на хигиеничните родилни практики, независимо от  ваксинационния статус на родилките.

Докладвани са седем случая на неонатален тетанус при танзанийски бебета, при които чрез ELISA метод са измерени нивата на серумните анти-токсоидни антитела, за които е установено, че са 4-13 пъти по-високи от предполагаемия защитен минимум [28]. Всички (без една) майки са ваксинирани против тетанус по време на бременността. При две други заболели новородени, чиито майки са получили многократни бустерни дози токсоид по време на бременността, концентрациите на анти-токсоидните им антитела са 100 и 400 пъти над приетото за защитно ниво [28].

В друг доклад се съобщава за 6 случая на неонатален тетанус в нигерийски бебета, въпреки ваксинацията на майките.  При новородените са установени анти-токсоидни антитела над защитните нива, което обаче не е предотвратило развитието на заболяване [29]. Още един доклад от Нигерия съобщава за други 17 случая на неонатален тетанус при адекватно ваксинирани по време на бременността майки, което не е предотвратило болестта [30].

От обществено значение ли са ваксинациите против тетанус?

Тетанус е инфекциозно (може да се развие вследствие на инфекция с клостридиума или негови спори по кръвен път), но не е контагиозно заболяване (не се предава от човек на човек). Следователно, дори теоретично ваксината да има някаква  ефикасност, тя няма отношение към осигураване на „колективен имунитет”, нито има възможност да доведе до елиминиране на естествените резервоари на бацила клостридиум тетани.

---

Автор: Георги Г.

Цитирана литература:

[1] Neurology. 1992 Apr;42(4):761-4.
[2] J Fam Pract. 1997 Mar;44(3):299-303.
[3] Am J Med Sci. 2010 Feb;339(2):200.
[4] JAMA. 1986 Mar 7;255(9):1171-3.
[5] South Med J. 2007 Jan;100(1):83.
[6] JAMA. 1978 Aug 25;240(8):769-70.
[7] J Emerg Med. 2000 Feb;18(2):189-93.
[8] Toxicol Lett. 2011 Jun 10;203(2):97-105.
[9] Int Immunopharmacol. 2013 Nov;17(3):526-36.
[10] Int Immunopharmacol. 2014 May;20(1):170-80.
[11] Front Neurol. 2015; 6: 4.
[12] Morphologie. 2016 Jun;100(329):85-94.
[13] Lupus. 2012 Feb;21(2):223-30.
[14] Immunol Res. 2016 Jul 16, DOI:10.1007/s12026-016- 8826-6.
[15] Allergy. 1997 Jun;52(6):676-7.
[16] J Exp Med 1955;102:73–85.
[17] Arch Dermatol 1984;120:1318–22.
[18] Adv Drug Deliv Rev 1998;32:155–172.
[19] J Manipulative Physiol Ther. 2000 Feb;23(2):81-90.
[20] J Allergy Clin Immunol. 2008 Mar;121(3):626-31.
[21] Brain. 2001 Sep;124(Pt 9):1821-31.
[22] Trop Doct. 1994 Apr;24(2):74.
[23] Lancet. 1992 May 2;339(8801):1111-2.
[24] Ital J Neurol Sci. 1994 May;15(4):191-3.
[25] Lancet. 1992 Jan 18;339(8786):178-9.
[26] Immunol Res. 2016 Jul 19, DOI: 10.1007/s12026-016- 8822-x.
[27] Lupus. 2012 Feb;21(2):195-202.
[28] Maselle, S.Y., Matre, R., Mbise, R. & Hofstad, T. Neonatal tetanus despite protective serum antitoxin concentration. FEMS Microbiol Immunol 3, 171-175 (1991).
[29] de Moraes-Pinto MI, Oruamabo RS, Igbagiri FP, Chan MC, Prado SM, Vancetto MD, Johnson PM, Hart CA, Neonatal tetanus despite immunization and protective antitoxin antibody. J Infect Dis. 1995 Apr;171(4):1076-7.
[30] Owa J, Makinde O. Neonatal tetanus in babies of women immunized with tetanus toxoid during pregnancy. Trop Doct October 1990 vol. 20 no. 4 156-157.

КАКВО ПРЕДСТАВЛЯВА ТЕТАНИЧНИЯТ ТОКСИН И ЗАЩО ВАКСИНАТА НЕ ГАРАНТИРА ИМУНИТЕТ

Тетанотоксинът, наречен още тетаноспазмин, се произвежда от различни бактериални щамове на Clostridium Tetani, които нормално обитават червата на различни тревопасни животни, основно коне, при това без да причиняват тетанус при тези животни. Тези бактерии изискват анаеробни (без кислород) условия, за да бъдат активни, като в присъствието на кислород се превръщат в неактивни спори, които не произвеждат токсин. Неактивните спори на C. tetani се намират често в почвата. Заболяване от тетанус може да се развие в резултат от замърсени с C. tetani рани, но не и при перорално приемане на тетанусови спори.

При инфектиране на раната с бактерия Clostridium tetani или активиране на спорите му,  се отделя тетанотоксин, който прониква в околните тъкани и може да попадне в кръвообращението. При достигане на нервните окончания, токсинът се свързва с невроните и се транспортира по аксоните им до централната нервна система, където намалява отделянето на невротрансмитера гама-аминобутанова киселина (GABA; инхибитор на моторните неврони) [1]. Това инхибиране води до проявените в различна степен клинични симптоми на тетанус: мускулни спазми и силни конвулсии, често водещи до фрактури и смърт в резултат на проблеми с дишането.

Тетанус в България се среща изключително рядко въпреки ниския ваксинален процент във възрастта над 25 години. Според официалните данни за последните 16 години заболелите са между 0 и 4 случая годишно, като някои от тях са вероятни, но не и лабораторно потвърдени.

Лечебните ефекти на анти-серумната терапия, както и превантивната ваксинация против тетанус, се основават на анти-токсоидните антитела, означавани като антитоксин. Счита се, че молекулите антитоксин се свързват с молекулите на тетаничния токсин и го инактивират. За да проявят своя превантивен ефект, молекулите антитоксин трябва да бъдат в близък физичен контакт с молекулите на токсина и да взаимодействат с него по такъв начин, че да предотвратят свързването на токсина с нервните окончания.
Първите изследвания на свойствата на новооткрития преди около век антитоксин са направени при малки животни, като морски свинчета. При тези опити тетанотоксинът е пре-инкубиран в епруветка със серум, съдържащ антитоксин, преди да бъде инжектиран в друго (без антитоксин в серума) животно. При такава пре-инкубация токсинът губи свойството си да предизвиква симптоми на тетанус, т.е. токсинът е бил неутрализиран.

Учените още в началото на 20-ти век са наблюдавали от своите експерименти странни на пръв поглед резултати. Експериментални животни, чиито серум е съдържал достатъчно антитоксин (антитела срещу тетанотоксина) за неутрализиране на дадено количество тетанотоксин в епруветка, развиват симптоми на тетанус ако бъдат инжектирани със същото количество тетаничен токсин. Освен това, начинът на инжектиране на токсина влияе на възможностите на серумните антитела да защитят експерименталното животно от развитие на тетанус. Присъствието на антитоксин (антитела) в серума на животните осигурява известна защита срещу ефекта на тетанотоксина само при директното му инжектиране в кръвта (интравенозно). В случаите, когато същото количество тетаничен токсин се инжектира в кожата, резултатът е смърт на животното, въпреки високото ниво на антитоксин (антитела) в серума [2]. Освен това, тези изследвания демонстрират развитие на имунитет при морски свинчета, чиято храна съдържа спори на клостридиум. Животните, които са били изложени на перорален прием на спори не развиват симптоми на тетанус при инжектиране на спори, докато контролните животни се разболяват. Наблюдаваният имунитет е щам-специфичен, но когато животните са хранени със спори на различни щамове е установено, че развиват имунитет към всички тях. Изненадващо, тези автори са установили, че защитата от тетанус в резултат на храненето на животните със спори, не корелира с нивата на антитоксин в серума на животните. Установено е, че защитата от тетанус корелира с присъствието на друг тип антитяло, аглутинин (наречено така, поради способността си да се свързва със спори на клостридиума), което се е оказало щам-специфично. Механизмите, чрез които тези щам-специфични аглутинини са свързвани със защитата от тетанус при тези животни, са останали неизучени.

Трябвало е да изминат 80 години, за да може съвременната наука да даде обяснение на част от тези резултати. Известно е, тетаничният токсин е невротоксин, синтезиран от бактерия C. tetani, който при попадане в кожата или мускула се свързва бързо и необратимо с нервните окончания чрез своя С-терминален край на молекулата и се придвижва по аксоните на невроните, достигайки централната нервна система. Там, този токсин намалява отделянето на γ-аминобутанова киселина (GABA; невротрансмитер, който инхибира моторните неврони) и води до поява на спазми [3]. Установените в началото на века ефекти се обясняват с това, че серумните антитела могат да неутрализират ефективно токсина само при интравенозното му инжектиране, докато вътрекожно и интрамускулно инжектираният токсин се свързва бързо и необратимо с нервните окончания преди да бъде неутрализиран от антителата.

Научни доказателства за това са получени при флуоресцентното маркиране и проследяване на инжектирания тетанотоксин при попадането му в невроните. Чрез използване на тази техника, учените са изследвали ефекта на серумните антитела, получени при ваксиниране на мишки с тетаничен токсоид (същата ваксина, която се използва при хора), върху попадането на тетанотоксиновия С-фрагмент (TTC; това е тази част от молекулата на токсина, отговорна за свързването и транспортирането му в невроните) в мозъка след интрамускулна инжекция. Резултатът: ваксинираните и неваксинираните животни показват еднакво проникване на ТТС в мозъка. Авторите стигат до заключението, че „проникването на TTC чрез нервните окончания от интрамускулно депо е бърз процес и не се предотвратява от предварителна ваксинация”, въпреки наличието на анти-ТТС антитела (които могат да се свързват с ТТС фрагмента) в серума на ваксинираните животни [4]. В допълнение, съществуват научни експериментални доказателства, че свързването на молекулите на самия тетанотоксин (а не само на ТТС фрагмента) с нервните окончания не се предотвратява от анти-токсоидни антитела в серума на експериментални животни [5].

Като илюстрация на факта, че високите титри на анти-токсоидни антитела в серума не гарантират превенция на тетанус, могат да бъдат приведени редица примери, сред които особено внимание заслужава един любопитен случай на хиперимунизиран срещу тетанус в качеството му на доброволец като донор за получаване на антитоксичен серум [6]. При постъпването му в болница за лечение на тетанус е установено, че антитоксиновият титър в серума му е 2500 пъти по-висок от считаното за защитно ниво. Този случай ясно демонстрира, че дори при такова високо ниво на антитоксиновия титър, наличните в серума антитела не са неутрализирали токсина и не са предотвратили достигането му до нервните окончания и съответно клиничните симптоми на тетанус.

Въпреки всички тези факти, някои „праволинейни“ експерти продължават да ни убеждават, че ваксината „предотвратявала тетанус“. Как да приемем такова твърдение за вярно, след като научните факти не го подкрепят?

---

Цитирана литература:

[1] Hassel B. Tetanus: Pathophysiology, Treatment, and the Possibility of Using Botulinum Toxin against Tetanus-Induced Rigidity and Spasms. Toxins (Basel). 2013 Jan; 5(1): 73–83.
[2] Tenbroeck, C. & Bauer, J.H. The immunity produced by the growth of tetanus bacilli in the digestive tract. J Exp Med 43, 361-377 (1926).
[3] Lalli G, Gschmeissner S, Schiavo G. Myosin Va and microtubule-based motors are required for fast axonal retrograde transport of tetanus toxin in motor neurons. Journal of Cell Science 2003 116: 4639-4650; doi: 10.1242/jcs.00727.
[4] Fishman PS, Matthews CC, Parks DA, Box M, Fairweather NF. Immunization does not interfere with uptake and transport by motor neurons of the binding fragment of tetanus toxin. J Neurosci Res. 2006 Jun;83(8):1540-3.
[5] Fezza JP, Howard J, Wiley R, Wesley RE, Klippenstein K, Dettbarn W. 2000. The effects of tetanus toxin on the orbicularis oculi muscle. Ophthalmol Plast Reconstr Surg 10:1–13.
[6] Crone, N.E. & Reder, A.T . Severe tetanus in immunized patients with high anti-tetanus titers. Neurology 42, 761-764 (1992).