1 ВРОДЕН ИМУНИТЕТ

Раздел 1 ВРОДЕН ИМУНИТЕТ 1. Понятия за имунитет и вроден имунитет Към всеки животински и човешки организъм са зачислени множество дребни организми, които го използват за храна и квартира. Някои от тях са безвредни коменсали, но други са патогени, т.е. причиняват болести. Стига да могат, те се размножават в тялото на гостоприемника (инфектират го), което затруднява жизнените му функции и може дори да го убие. За да оцелее, организмът е принуден постоянно да им се противопоставя. Успешното отблъскване на патогените от гостоприемника им се нарича имунитет (от лат. immunitas – неприкосновеност, недосегаемост). Клетките и органите, които осъществяват имунитета, се обединяват под името имунна система. Като другите жизнени функции имунитетът има дълга и сложна еволюция. Ние ще го разгледаме само при плацентните бозайници с предпочитание към човека. Когато става дума за имунитета при други животни, това ще бъде изрично посочвано. Някои от нашите защитни механизми са готови да действат с пълна сила срещу патогена още преди той да се е появил. Те общо се наричат естествен или вроден имунитет. Вроденият имунитет е неспецифичен, защото е насочен общо срещу патогените, а не срещу конкретен патоген. Освен това той не се усъвършенства през живота на индивида –действа еднакво и при първата, и при всички следващи срещи с патогена. 2. Бариерни механизми Най-лесният и успешен начин да се защити организмът е патогените изобщо да не се допуснат в него. Телесните повърхности са анатомични бариери за микроорганизмите и по-едрите паразити. Тъканите, изграждащи бариерите, обикновено дори не се причисляват към имунната система, защото основната им функция е друга. Най-добрата преграда е кожата. Много малко патогени могат да проникнат през здрава кожа. Повечето микроорганизми дори не оцеляват дълго върху кожата поради млечната и мастните киселини, отделяни от кожните жлези. Лигавиците участват в обменни процеси и затова неизбежно са по-пропускливи от кожата. Те обаче също са защитени. Повърхността им е покрита с вискозен слузест секрет, който затруднява активното движение на патогените и им пречи да прилепнат към епителните клетки. Сълзите, слюнката и урината отмиват патогените, попаднали в очите, устата и пикочния път. Понеже мъжкият пикочен канал е доста по-дълъг, миещото действие на урината е по-ефективно при мъжете и те много по-рядко страдат от инфекции на отделителната система. Дихателният път има допълнително приспособление: ресничките на епителните клетки. Синхронното им биене тласка слузестия секрет към гърлото, където той се поглъща или изхрачва заедно с попадналите в него микроби. Секретите на лигавиците съдържат вещества с антибактериално действие. Най-важното от тях е ензимът лизозим (мурамидаза). Той хидролизира основната съставка на бактериалната клетъчна стена – полизахарида пептидогликан или муреин (вж. раздел Прокариотна клетка). Погълнатите с храната патогени най-често загиват в силно киселата среда на стомаха. Не винаги защитата на лигавицата се постига чрез чистенето й от всякакви микроби. Понякога самите микроби се използват за защита на определени лигавици. Червата и влагалището имат богата нормална микрофлора, която при обикновени обстоятелства е безвредна за организма. Дори да проникнат там, патогените най-често не успяват да се настанят трайно, понеже не издържат на конкуренцията с постоянните обитатели. При жените в репродуктивна възраст влагалището буквално отглежда бактерии от род Lactobacillus, като секретира гликоген, с който те се хранят. Млечнокиселата ферментация на лактобацилите създава кисела среда, в която повечето патогени загиват. 3. Защита от проникнали в тъканите микроорганизми За да функционира организмът нормално, вътрешната му среда трябва да е свободна от всякакви други организми. Епителът на кожата и лигавиците е неприкосновена граница, отвъд която не се допускат дори бактериите от нормалната микрофлора. Всъщност, ако попаднат в тъканите, тези нормални бактерии се държат като патогени, причинявайки например перитонит след пробив на червата. Колкото до истинските патогени, те нахлуват в тъканите при всеки удобен случай. Някои от тях въпреки гореописаните защитни средства успяват да проникнат през здрава лигавица. Още по-лесно е преминаването през наранена кожа или лигавица. Затова освен начини да се държат патогените отвън трябват и средства за унищожаване на тези, които са се оказали вътре. Защитните механизми се делят на хуморални (основаващи се на свободни макромолекули) и клетъчни (основани на прякото действие на клетки). Макар и донякъде условно, това разделение е удобно. 3.1. Клетъчни защитни механизми 3.1.1. Фагоцитоза Както знаем, при фагоцитозата определена клетка (фагоцит) обхваща с псевдоподи някаква частица, поглъща я в цитоплазмата си и я смила чрез лизозомите си. Способността за фагоцитоза е примитивен белег на еукариотната клетка, но е загубена от много съвременни едноклетъчни и от повечето тъкани на многоклетъчните организми. При гръбначните фагоцитозата е присъща само на някои специализирани клетки и има не хранителна, а защитна функция. Тя е основен начин за изчистване на тъканите от проникнали патогени и увредени собствени клетки. Повечето клетки, които активно защитават организма от патогени, спадат към разнородната група на левкоцитите (на български "бели кръвни клетки", макар че не винаги се намират в кръвта). Всички те произлизат от костния мозък. Два вида левкоцити, неутрофилите и макрофагите, изпълняват функцията на фагоцити. Неутрофилите (неутрофилните гранулоцити) са най-многобройните левкоцити. При диференцирането си те се запасяват с лизозоми и други гранули, съдържащи бактерицидни белтъци. Ядрото се сегментира на 2 – 5 дяла. Диференцираният неутрофил е дребен, беден на органели и неспособен да се дели. След като напусне костния мозък и попадне в кръвообращението, той живее кратко – 1-2 дни, след което търпи апоптоза. Неутрофилите осигуряват защита срещу бактерии, особено срещу пиогенните (гноеродни) видове, както и срещу гъби. Макрофагите също имат лизозоми и бактерицидни гранули, но те са сравнително дребни, затова макрофагите не се причисляват към гранулоцитите. Живеят дълго и при нужда обновяват гранулите си. Ядрото е несегментирано, затова макрофагите се наричат още мононуклеарни фагоцити. Всички имена на макрофагите произлизат от сравняването им с неутрофилите, макар че последните рядко се наричат "микрофаги" и "полинуклеарни". След като напуснат костния мозък, макрофагите прекарват в кръвта около 1 денонощие и на този етап се наричат моноцити. След това се настаняват за постоянно в тъканите като тъканни (резидентни) макрофаги. Допуска се, че могат да претърпят няколко деления, но обикновено не се делят. Макрофагите действат срещу разнообразни патогени, като особено добре се справят с вътреклетъчните паразити. Макрофагите в отделните тъкани са получили различни имена, някои от които са дадени в таблицата. Съвкупността от всички макрофаги се нарича мононуклеарна фагоцитна система (старо име: ретикуло-ендотелна система). Фагоцитите разпознават жертвата си по цялостния й облик. И бактериите, и едноклетъчните еукариоти, и повечето вириони силно се различават от бозайниковите клетки по своята повърхност и в частност по вида и гъстотата на въглехидратните остатъци. Фагоцитите имат рецептори от лектинов тип за въглехидрати, откривани върху патогените. (Лектин наричаме белтък, който специфично свързва въглехидрат, без да е ензим или антитяло.) След като патогенът бъде погълнат, във фагоцита се активират т. нар. кислород-зависими механизми за убиване. Чрез специални ензими от молекулния кислород О2 се получават т. нар. активни форми на кислорода: O2–, Н2О2, .OH, както и активната съставка на белината – оксохлоратния анион OCl–. Освен това фагоцитът има кислород-независими механизми за убиване: лизозим и белтъци, увреждащи бактериалната мембрана. 3.1.2. Извънклетъчно убиване Понякога фагоцитозата е трудна или невъзможна поради големината на обекта. Паразитните червеи например са твърде едри, за да бъдат погълнати. В такива случаи клетки, съдържащи гранули с "химическо оръжие", ги изливат върху паразита чрез екзоцитоза. Процесът се нарича извънклетъчна дегранулация. Неутрофилите могат да се дегранулират извънклетъчно, но това не е основната им функция. Има левкоцити, специализирани за целта: т. нар. еозинофили (еозинофилни гранулоцити). Съдържат се в кръвта и в субмукозните тъкани, където най-напред може да се очаква проникване на паразит. Освен едрите паразити неудобни за фагоцитоза са и собствените клетки на организма. Нормално те, разбира се, не са за убиване, но ако бъдат заразени с вирус, стават заплаха за организма. В такива случаи се задействат т. нар. NK-клетки или естествени убийци (от англ. natural killers). Те спадат към лимфоцитите – група левкоцити, наречени така, понеже често се откриват в лимфата. NK-клетките имат гранули с белтъка перфорин, способен да се вмъква в липидния двуслой. Няколко молекули перфорин, ако попаднат върху клетъчна мембрана, образуват в нея цилиндричен канал. Заразяването с вирус променя набора от гликопротеини по клетъчната повърхност и така естественият убиец разпознава заразената клетка. Той се прилепя към нея и чрез екзоцитоза излива върху повърхността й перфорин. В мембраната на прицелната клетка се образуват канали (самият убиец е защитен). Пак чрез екзоцитоза NK-клетката отделя протеиназата гранзим, която прониква през перфориновите канали в прицелната клетка и предизвиква апоптозата й. Умирайки, клетката се закръгля и се откъсва от матрикса и съседните клетки. След това тя се фрагментира на части, които лесно се поглъщат от фагоцитите. Този начин на убиване се нарича цитолиза или цитотоксичност. Лесно е да се разбере защо защитата на организма изисква два различни механизма за извънклетъчно убиване. За собствените клетки, които нямат дебели обвивки и са способни на апоптоза, е подходящо да бъдат убивани чрез цитотоксичност. Тя максимално щади околната тъкан. Дегранулацията, обратно, отделя в извънклетъчното пространство токсични съединения. Те увреждат не само обекта, а и околната тъкан. Ето защо дегранулацията се използва срещу паразити, към които цитотоксичността е неприложима (едва ли клетките на паразита ще се самоубият по заповед на гостоприемника). Някои вируси пречат на заразената клетка да претърпи апоптоза. Тогава перфориновите канали в крайна сметка причиняват лизиране, т.е. смърт чрез некроза. Фагоцитите поглъщат не само апоптични фрагменти, а и останки от разкъсани некротични клетки, макар че в този случай тъканта се чисти по-трудно. NK-клетките освен заразени с вирус клетки разпознават и убиват редица ракови клетки. Някои от последните, както знаем, всъщност са заразени с (онкогенен) вирус. Но и когато не се дължи на вирус, трансформацията понякога променя клетъчната повърхност до степен засегнатата клетка да се разпознава от естествените убийци. Така че защитните механизми не са насочени само към идващите отвън патогени. Собствените клетки на организма са под постоянен имунен надзор и се убиват, ако проявят белези на заразяване с вирус или злокачествена трансформация. За жалост имунната защита срещу раковите клетки съвсем не е толкова ефективна, колкото може да се помисли от някои учебници. Макрофагите също могат да убиват чрез цитотоксичност ракови клетки и вероятно някои заразени с вирус клетки. Щом разпознае подозрителна клетъчна повърхност, макрофагът отделя извънклетъчно белтъка тумор-некротизиращ фактор (TNF). Той се свързва със съответен рецептор върху прицелната клетка и действа като сигнал за апоптоза. 3.2. Хуморални защитни механизми. Комплемент Вроденият имунитет включва и хуморални защитни механизми. Нараняването предизвиква съсирване, което намалява вероятността за инфекция. Кръвната плазма и тъканната течност съдържат лизозим и други бактерицидни вещества. Най-важният хуморален защитен фактор обаче е т. нар. комплемент – набор от плазмени белтъци, голяма част от които са ензими. Съставките на комплемента нормално са в неактивно състояние и циркулират разтворени в плазмата, без да си взаимодействат. За да се активират, трябва да се откъсне част от молекулата им. Ако това стане, активираният ензим използва като субстрат друг белтък от комплемента и на свой ред го превръща (конвертира) в активната му форма. Така съставките на комплемента се активират последователно, поради което го наричаме каскадна ензимна система. Други такива системи в кръвната плазма осъществяват съсирването и фибринолизата (разтварянето на съсирек). Повечето белтъци от комплемента се означават с буквата С и номер, свързан с хронологията на откриването им. След срязването им на две части по-голямата се означава с b, а по-малката – с a. Ако даден компонент на комплемента има ензимна активност, това често се посочва с хоризонтална черта над означението му. Каскадата на комплемента винаги завършва по един и същ начин, но може да започне по различни начини. Тук ще разгледаме само един от тях, наречен алтернативен път на активиране на комплемента. Той вероятно е еволюционно най-древният и е получил неподходящото си име просто защото не е открит пръв. Ще го опишем по възможно най-простия начин, изпускайки някои компоненти. Най-важен измежду белтъците на комплемента е С3. Той е сравнително неустойчив, защото една от връзките му се разкъсва лесно. Затова част от плазмения С3 винаги се хидролизира спонтанно до С3а и С3b. По-малкият фрагмент С3а дифундира. За по-нататъшния ход на събитията е важна съдбата на C3b. Ако остане в плазмата, той бързо се разгражда. Но ако попадне върху бактериална или дрождена клетка, C3b се свързва здраво с полизахаридната й стена и това го стабилизира. Към C3b върху микробната повърхност се присъединява т. нар. фактор В. Свързвайки се с C3b, той става субстрат за плазмената протеаза фактор D, която го разцепва на две части. По-малката, Ва, напуска и с повърхността остава свързан комплексът C3bBb. Той има ензимна активност – срязва С3 до С3а и C3b много по-бързо, отколкото това става спонтанно. Затова се нарича С3-конвертаза. Един допълнителен белтък, наречен пропердин, се свързва с С3-конвертазата и я стабилизира (не е показан на схемата). Алтернативен път на комплемента. А. Получаване на С3-конвертазата. Б. Действие на С3-конвертазата. В. С5-конвертаза и мембрано-атакуващ комплекс. Не след дълго микробната повърхност около С3-конвертазата се облепя с фрагменти C3b. Всеки от тях може да се включи в нова С3-конвертаза, така че процесът се усилва чрез положителна обратна връзка. Ако някой от получените C3b-продукти случайно се свърже със самата С3-конвертаза, това променя ензимната й специфичност. Полученият комплекс C3bBb3b използва като субстрат друг белтък от комплемента, С5, и го разгражда до С5а и C5b. Закова казваме, че C3bBb3b е С5-конвертаза на алтернативния път на комплемента. Полученият фрагмент С5а се отделя, а C5b остава върху прицелната клетка. Към него последователно се присъединяват няколко белтъка, всеки от които се ориентира по предишния. До C5b се свързва С6, до него – С7, до него – С8, а до него – няколко молекули С9, белтък, подобен на перфорина. Субединиците С9 образуват цилиндричен канал, пропусклив за вода и йони. Събраните върху клетъчната повърхност белтъци C5b-C9 общо се наричат мембрано-атакуващ комплекс. Ако прицелната клетка има дебела и здрава стена, С9 няма да може да я пробие. Затова много микроби устояват на действието му. Други патогени обаче могат да бъдат лизирани от мембрано-атакуващия комплекс, особено ако каналите са многобройни. Още по-важен от мембрано-атакуващия комплекс е прикрепеният към повърхността C3b. Фагоцитите имат рецептори за него и затова поглъщат патогена по-лесно, ако той е покрит с C3b. Когато дадена молекула, свързвайки се с обекта, улеснява фагоцитозата му, казваме, че тя опсонизира този обект. "Опсонизирам" произлиза от гръцка дума, означаваща "заливам със сос, подготвям за сервиране". Карикатурата е от Kriota Willberg, kriotawelt.blogspot.com, с любезното й разрешение. Бактерията казва на фагоцита: “Парфюмът ми? Това са всъщност активирани белтъци от комплемента. Харесва ли ти?” 3.3. Възпаление Нараняването и особено инфекцията активира вродените защитни механизми в засегнатото място. Тази реакция се нарича възпаление. Около началото на новата ера гръцкият лекар Целз описва четири основни белега на възпалението – зачервяване, оток, повишена температура и болка. По-късно Гален прибавя към тях и пети и пети – загуба на функцията. За възпалението отговарят мастоцитите и в по-малка степен базофилите. Мастоцитите произлизат от костния мозък, но се настаняват и функционират в тъканите, най-вече в съединителната тъкан под кожата, под лигавиците и около кръвоносните съдове. В българската литература понякога мастоцитите неправилно се наричат "мастни клетки" – име, запазено за съвсем друг тип клетки! Базофилите (базофилните гранулоцити) са кръвни клетки, сходни по функция с мастоцитите. Гранулите на мастоцитите и базофилите съдържат медиатори на възпалението, най-важен от които е хистаминът. Тяхната функция е не да унищожат патогена, а да мобилизират за борба с него другите участници във вродения имунитет. Щом получи сигнал, мастоцитът (базофилът) се дегранулира, т.е. отделя гранулите си чрез екзоцитоза. Като сигнал служат различни микробни съставки, фрагментите С3а и С5а от комплемента и др. Ако клетката бъде разкъсана механично, това също ще освободи съдържанието на гранулите й в околната среда, затова всяко нараняване води до възпаление. Медиаторите на възпалението имат многостранно действие. Капилярите се разширяват (вижда се зачервяване), а стените им стават по-пропускливи. В резултат кръвна плазма, носеща хуморални защитни фактори, нахлува от капилярите в околната тъкан. Възпаленият участък отича. Ако възпалението е повърхностно, притокът на кръв затопля мястото в сравнение с невъзпалените, по-слабо кръвоснабдени части. Освен това някои от медиаторите повишават температурата, което служи да ускори всички протичащи реакции. Болката отчасти се причинява пряко от медиаторите на възпалението, а отчасти се дължи на притискане на нервни окончания от отока. Ползата от нея е, че възпаленият участък се щади и не се натоварва с обичайните си (и непосилни в момента) функции. Освен това медиаторите предизвикват хемотаксис на неутрофилите, нормално ограничени в кръвния ток, и на еозинофилите. При разширяването на капиляра между ендотелните клетки на стената му остават празнини, през които преминават мигриращите левкоцити. Явлението се нарича диапедеза. Медиаторите на възпалението също така възбуждат гладката мускулатура на бронхите и ги карат да се свият. Тази реакция донякъде пази от вдишан дразнител, но може да бъде много опасна. Има редица противовъзпалителни лекарства, най-известно от които е ацетил-салициловата киселина (аспиринът). Те се използват за потискане на нежелана или твърде силна възпалителна реакция. Носят бързо облекчение, защото понижават температурата и успокояват болката. Трябва обаче да се има предвид, че основната причина на възпалението не се премахва. 3.4. Интерферони Интерфероните (съкратено IFN) са секреторни белтъци с антивирусно действие. Вече сме ги разгледали в раздел Транслация. Има три типа интерферони. IFN-алфа се произвежда от В-лимфоцитите, а IFN-бета – от фибробластите (вероятно и от други типове клетки). Третият тип, IFN-гама, се нарича още имунен интерферон. Неговата функция не е пряко свързана с вирусите и ще се обсъди другаде. Клетките имат рецептори за интерферони на повърхността си. Когато клетка бъде заразена с вирус, тя синтезира и отделя интерферон, който се свързва с рецепторите по околните клетки. Това свързване е сигнал за синтеза на два ензима. Единият е протеинкиназа, която свежда транслацията почти до нула, като фосфорилира фактора на инициация eIF2. Другият ензим синтезира олиго-А верига, която активира латентна дотогава рибонуклеаза. Ако вирус проникне в такава клетка, неговите мРНК не само няма да се транслират, а и ще бъдат нарязани. (Разбира се, същото важи и за клетъчните РНК, но защитата от вирусната опасност оправдава тяхната загуба.) Така мястото на вирусната инфекция се загражда с клетки, невъзприемчиви към вируси. Основни източници Маркова М. (1999). Имунитетът. Наука и техника, год. ІV, бр. 12: 41-46. Стайтс Д.П., А.И. Тер, Т.Дж. Парслоу. Обща и клинична имунология. Национален център по заразни и паразитни болести, София, 1997. (Превод от: Stites D.P., A.I. Terr, T.G. Parslow (Eds.). Basic and Clinical Immunology. 8th Edition. Appleton & Lange, San Mateo.) Davis C.P. (2002). Normal flora. In: Baron S. (Ed.). Medical Microbiology. 4th Edition. University of Texas Medical Branch, Texas. [Online] http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch006.htm Goldman A.S., B.S. Prabhakar (2002). Immunology overview. In: Baron S. (Ed.). Medical Microbiology. 4th Edition. University of Texas Medical Branch, Texas. [Online] http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch001a.htm Golub E.S. Immunology, a synthesis. Sinauer Associates, Inc., 1987. Janeway C.A., P. Travers, M. Walport, M.J. Shlomchik (2001). Receptors of the innate immune system. [Online] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=imm.section.193 Kaiser G.E. (2002). The innate immune system. Anatomical barriers, mechanical removal, and bacterial antagonism by normal flora. [Online] http://www.cat.cc.md.us/courses/bio141/lecguide/unit2/innate/anatbar.html Merralls S. (1995). The alternative complement pathway. [Online] http://www-micro.msb.le.ac.uk/MBChB/Merralls/Alternative.html URL http://www.mayamarkov.com/biology/I01Vroden/I01Vroden.htm Публикувано 2006 Последни промени 2015 Copyright © Майя Маркова Основна страница Следващ раздел

http://www.mayamarkov.com/biology/I01Vroden/I01Vroden.htm