169
ГЛАВА 23
ТУМОР IMMUNOLOGY
Въпреки важността на ролята на имунната система в нормално възпре
развитие на тумори е под въпрос най-добрия случай е ясно, че имунни отговори срещу
тумори често се развиват, и могат да бъдат открити и изследвани в експериментални и
клинични ситуации. Тази глава представя някои от концепциите, необходими, за да се разбере
сложната връзка между имунната система и развитието на тумора, както и
избор на сложната терминология, която характеризираше тази област. Три ключови точки
са: (1) туморни клетки често експресират нови антигени ("нео-антигени"), които са потенциални или
действителните цели за имунната признаване. (2) Независимо от това, имунната система е често
неефективни при елиминиране на тумори или предотвратяване на растежа им. (3) Различни средства могат да бъдат
възможно за модифициране антитуморни имунни отговори да ги направят по-ефективни, и
използването на имунологични подходи за двете диагностика и лечение.
Неоплазия:
Външен вид на тумор (от латинската дума за "подуване") води до повишена
Разрастването на клетките, чрез нарушаване или изменение на нормалното управление на растежа. Cells
които обикновено не се делят (напр. мускулни или бъбречни клетки) може да започне пролифериращи клетки, или
които обикновено правя размножават (напр. базалната епителни клетки или hemopoeitic клетки) може да започне
разделяне по неконтролируем начин.
Ако растежа на тумора остава локализирано, често могат да бъдат отстранени по хирургичен път (ако е
достъпен), и следователно е относително безвредни; или "доброкачествени". В някои случаи обаче, клетки
от нарастващ тумор може да бъде в състояние да прониква в съседните нормални тъкани ("инвазивен
растеж "), и може да напусне оригиналния сайт и да започнете да се размножават на ново място
(Метастаза),. Тези свойства правят разлика "злокачествени" тумори от доброкачествени такива.
Важно е да се разбере и да се съгласуват две противоречиви свойства на тумори
а именно тяхната МОНОКЛОНАЛНО ПРОИЗХОД спрямо тяхната хетерогенност. Докато тумори
почти винаги на моноклонално произход, мутация и хромозомна нестабилност често
генерират значителна степен на хетерогенност в туморните популации (вж
Имуномодулация и IMMUNOSELECTION, по-долу). Този факт е важен
последствия както диагностика и лечение на ракови заболявания.
Произходът на неоплазия:
Известни са поне три основни фактори за започване развитието на тумора; независимо от това коя от
тримата е причината (или, ако причината е неизвестна), последствието е неконтролируем растеж,
Получената или от необичайно висока експресия на гени, които стимулират клетъчната
пролиферация (онкогени), или дефектен експресия на гени, които обикновено се контролират
пролиферация (туморните супресорни гени):
170
1) канцерогенни химикали: Много природни, както и причинени от човека съединения
Настоящото в нашите храни и околната среда са известни, че са способни да индуцират тумори, т.е.
те са канцерогенни (тютюнев дим и Чар-печена пържоли, например, както
съдържат сложни смеси от канцерогени).
2) йонизиращи лъчения: рентгенови лъчи, гама-лъчи и ултравиолетова (UV) радиация може всичко
индуцира появата на рак чрез тяхната способност да предизвика промени в генната експресия;
Ние сме изложени на тези предизвикателства чрез слънчева светлина (UV), нормално фоново лъчение (гама
лъчи) и клинични източници (гама-лъчи и рентгенови лъчи).
3) вируси: Много вируси носят собствените си онкогени, т.е. гени, чиито продукти могат да
стимулиране на неопластично трансформация на заразената клетка; тези гени могат да бъдат експресирани
по време на вирусна инфекция, и в някои случаи може да се интегрира в генома на
инфектирана клетка и да се изрази по-късно.
Тумор-специфични антигени (TSA) и
Тумор-асоциирани антигени (ТАА):
Както бе споменато по-горе, много тумори може да бъде показано, че експресират антигени на клетъчната повърхност, които са
не изразява в нормалните прогениторни клетки преди неопластични трансформации.
Тези антигени са категоризирани въз основа на техния характер и разпределение, в резултат на
комплекс колекция от съкращения, някои от които са дефинирани тук:
1) Химическа или предизвикани от радиация тумори всеки обикновено изразяват уникален нео-антиген,
различно от други тумори, индуцирани от същия или различен средство. Те са били
означени тумор-специфични антигени трансплантация, или TSTA.
2) тумори, индуцирани от същите вирусни антигени експрес споделени между различни тумори.
Те се състоят от мембранно-изразено вирусно кодирани антигени, и са наречени
Тумор-асоциирани антигени трансплантация, или TATA (тъй като те не са строго
говорене, тумор "специфична").
3) онкофетален антигени: Това са TATAs които са повече или по-малко избирателно, изразено на
тумори, но също така се споделят с някои нормални плода или ембрионални тъкани. Примери
включва карциноембрионален антиген (CEA, споделена с здравословна фетална чревната тъкан), както и
алфа-фетопротеин (AFP, също присъства в серума на здрави бебета, но намалява с
навършване на една година). Израз на тези антигени от тумори се смята, че да отразява тяхната
връщане към една по-малко напълно диференцирани състояние.
ИМУНОЛОГИЧНИ наблюдение:
В класическата си форма, този термин се отнася до идеята, че важна роля на адаптивния неподатлив
система, по-специално клетъчно междинен имунитет (CMI), е да унищожи новопоявили се неопластично
клетки в резултат на нови антигени, те са склонни да изразят. Въпреки това, значителни
експериментални доказателства, не е успял да подкрепи тази идея, поне в най-простата си форма. Най-
важното е, имуносупресирани домакини по принцип не проявяват очакваната висока честота на
туморите предсказано от тази теория, едно явление, което е най-удивително е показано на
Nu / Nu тимус-дефицитен модел на мишката, изучава интензивно Именно поради тази причина. Тези
171
тумори, които са открити по-често при имуносупресирани домакини обикновено са тези,
индуциран от вируси, и най-добре се разбира само като дефектната имунната система
неспособност за контрол на вирусната инфекция, както обикновено. Значението на адаптивния
Следователно имунната система в осигуряването на естествена защита срещу неоплазия е силно
Спорна в най-добрия, макар NK ("естествени клетки убийци") клетки все още се считат като вероятно
играе подобна роля. Независимо от това, както ще видим, е налице значителен интерес
използване на тези антитуморни имунни отговори, които са известни да се случи, и ги насочва
към по-ефективно лечение на рак.
ФАКТОРИ, които ограничават антитуморни имунни отговори:
Ако тумори експресират антигени, които могат да бъдат разпознати от имунната система, затова те не са
обикновено елиминира, като че ли са на присадката чужда тъкан? Няколко повече или по-малко добре
характеризирани процеси са показали, че допринася за способността на тумори да продължи
растат въпреки възможната или доказано наличие на потенциално разрушителни имунната
отговор.
ТОЛЕРАНТНОСТ: A състояние на имунологична толерантност може да бъде подпомогнато от присъствието
на много високи нива на туморни антигени, особено разтворими форми, които могат да се проливат
в серума от туморните клетки (виж също Блокиране Factor, по-долу).
Имуномодулация / IMMUNOSELECTION:
Имуномодулация: антитяло свързване към мембранен антиген на нормални или
неопластични клетки могат да доведат до изчезването на този антиген от клетъчната повърхност
или чрез ендоцитоза (интернализация) или чрез проливането. След като туморна клетка е загубил своята
неоантиген, става невидима за имунната система.
Immunoselection: Вариант клетки могат да се появят при население на тумора, които са загубили
специално TATA или TSTA чрез мутационен събитие; такъв вариант ще има по-
селективно предимство в лицето на още по-малко ефективен имунен отговор (или
хуморален или клетъчен), и клетки с антиген-негативен фенотип следователно ще
са склонни да предприемат постепенно над населението. Забележете, че такъв процес зависи от
присъствието на хетерогенност в туморна клетъчна популация.
ПОВИШАВАНЕ антитела, имуностимулиране.
Засилване на антитела:
Не забравяйте, че най-ядрени клетки (различни от
лимфоцити, които представляват важен изключение) са сравнително устойчиви на
комплемент-медиирана лиза, и унищожаване на присадена тъкан е до голяма степен ролята на
клетъчно-медииран имунитет. Въпреки това, ако са налични антитела, които могат да се свързват към нео-
антигени, които могат ефективно да "скрият" тези антигени, които иначе биха могли да служат като
цели за Т-клетъчно-медиирано убийство, и по този начин "повишаване" оцеляването на тези клетки.
Имуностимулиране: Антителата се свързват с туморни клетки могат също така, в някои случаи,
всъщност стимулира клетъчния растеж, вероятно чрез генериране на рецептор-
медиирани пролиферативни сигнали. Ние преди това обсъдихме факта, че антитяло
насочено срещу рецептор на клетъчната повърхност, може да действа като агонист по отношение на
нормалната сигнален път за този рецептор (виж глава 19, автоимунитет).
172
БЛОКИРАЩ фактори: разтворими фактори са описани в серума на тумор
лагер животни, както и при пациенти, които могат да инхибират съществуващ имунен отговор
засегне тумора. Най-добрият характеризира "блокиращи фактори" се оказаха
да се състои от циркулиращи антиген-антитяло комплекси, съдържащи туморни антигени,
които могат да заслепява или отклоняване на имунния отговор по начини, които са все още слабо
разбрано.
Имуносупресия: тумор-носещите животни и човешки туморни пациенти често
показват значителна степен на генерализирана имуносупресия, породено пряко или
косвено от инхибиторни цитокини и други вещества, отделяни от тумора
(Лимфом на Ходжкин е един забележителен пример).
Едновременното имунитета: мишка, която носи прогресивно нарастващ тумор може
отхвърли нова ваксина с същия тумор на друго място; този отказ е
проява на "едновременното имунитет", имунна реакция на отхвърляне, настъпваща на
един сайт, който действа паралелно с постепенното растежа на антигенно идентичен тумор
другаде в организма. Това явление илюстрира важността на тумор
маса при определянето на крайния резултат от битка между тумор и
имунна система; малък фокус на туморните клетки е по-податливи на имунната умъртвяване
от голям и добре васкуларизирана тумор.
Фактически и потенциални приложения на имунологични
Принципи, които ракът проблема:
Имунодиагностика
1) тумор-асоциирани антигени в серума. Откриване на TSTA / TATA в серум за откриване на
наличие на тумори, които са неоткриваеми чрез конвенционални методи, или да се измери
цялата туморна маса и нейния отговор към терапията. Анализи за определяне на серумните нива на
СЕА и PSA ("простатен специфичен антиген"), например, са широко използвани за двете
скрининг и оценка на успеха на терапията.
2) антитяло-базирана терапия. Използването на радиоактивно белязани антитела да TSTA, за да се даде възможност
откриване и локализиране на друго невидими метастази. Докато използването на
радиомаркирани антитела за тези цели са предложени и изследвани за десетилетия, тя
все още не е разширено до рутинно клинично приложение.
Имунотерапия
1) Хуморален: Редица моноклонални антитела, които са насочени към туморни антигени са били
FDA одобрени за терапията, които понастоящем представляват най-широко използваната форма на
имунотерапия. Много от тях се използва като "голи" неконюгирани антитела, както и тяхната
ефикасност се дължи или от тяхната способност да се насочите туморни клетки за унищожаване от
фиксиране на комплемента и опсонизация, или като служат като антагонисти на клетъчната повърхност
рецептори важно за клетъчната пролиферация или ангиогенеза (растеж на кръвоносни съдове).
173
Няколко десетилетия изследвания са посветени на потенциалното използване на анти-туморен
антитела, конюгирани с токсини (напр. дифтериен токсин, или растителен токсин рицин на), или
силно радиоактивни изотопи, като по този начин, служеща като средства предназначени да доставят тези токсични
молекули на туморни клетки. Само две конюгирани моноклонални антитела, както радиоактивно белязан, имат
до този момент са одобрени за употреба от човека като терапевтични средства, и са обект на проучване за използване в
томография (за откриване на невидима центрове на растеж). Известен брой други
радиоактивни моноклонално антитяло конюгати са в различни етапи на развитие.
2) клетъчно-медиирана (лимфокин-активирани Killer [LAK] клетки). Лимфоцитите отстраняват
от тумор-носещи пациенти могат да бъдат лекувани ин витро с лимфокини (напр. IL-2), и
произтичащите "активирани" клетки инжектира отново на пациента, с надеждата, че туморът
клетки ще бъдат убити от тумор-специфични Т-клетки убийци присъстват в клетката прелята
популация. Тези лимфоцити могат да бъдат или получени от кръвта на пациента (което
надяваме съдържа някои тумор-специфични Т-клетки), или друг екстрахира от хирургично
изрязва тумор ("тумор-инфилтриращи левкоцити" или "TILs"), вероятно, състоящи се от
по-високо обогатен тумор-специфичен население. Резултати при хора не са били като
положително както върху експериментални животни, но опитите продължават да развива този подход
в ефективно терапевтично.
Глава 23, проучване въпроси:
1.
Определение на понятието "Имунна надзор". Какво е най-силното доказателство
по отношение на неговата валидност?
2.
Дефиниране и даде примери за термините "тумор-специфичен антиген" и "тумор
Асоцииран антиген ".
3.
Описва най-малко три механизми, чрез които са известни тумори да се избегне имунната
унищожение.
4.
Описва два възможни подходи за използване на антитела за анти-туморна терапия.
