ИНФОРМАЦИЯТА е от ФБ ГРУПАТА Борелиоза Лаймска болест в България - Borrelia , ПРЕДОСТАВЕНА от Yanko Marinov и Borrelia Hristova
Статии и популярни изложения за антираковата функция на дисулфирам. Ше започна с най-новата публикация от май 2019, в която има и обзор на най-новата литература,която няма да копирам тук:
Disulfiram inhibits epithelial–mesenchymal transition through TGFβ–ERK–Snail pathway independently of Smad4 to decrease oral squamous cell carcinoma metastasis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6504671/
Sauna ZE, Shukla S, Ambudkar SV. Disulfiram, an old drug with new potential therapeutic uses for human cancers and fungal infections. Mol Biosyst. 2005;1(2):127–134.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16880974
https://www.sciencemag.org/…/old-drug-alcoholism-finds-new…
Disulfiram combats cancer via crippling valosin-containing protein/p97 segregase adaptor NPL4
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6089232/
Anti-cancer effects of disulfiram in head and neck squamous cell carcinoma via autophagic cell death
https://journals.plos.org/plosone/article…
There must be another way—disulfiram and cancer treatment: editorial on “Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4”
http://tcr.amegroups.com/article/view/20673/html
Kast, R.E.; Boockvar, J.A.; Bruning, A.; Cappello, F.; Chang, W.W.; Cvek, B.; Dou, Q.P.; Duenas-Gonzalez, A.; Efferth, T.; Focosi, D.; et al. A conceptually new treatment approach for relapsed glioblastoma: Coordinated undermining of survival paths with nine repurposed drugs (CUSP9) by the International Initiative for Accelerated Improvement of Glioblastoma Care. Oncotarget 2013, 4, 502–530. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3720600/
Enhancement of Cisplatin Cytotoxicity by Disulfiram Involves Activating Transcription Factor 3
http://ar.iiarjournals.org/content/32/7/2679.full
Repurposing disulfiram as a potential novel treatment of drug-resistant metastatic colorectal cancer
http://mct.aacrjournals.org/content/17/1_Supplement/A143
New use for alcohol aversion drug in treatment of chemo resistant lung cancer found https://www.eurekalert.org/pub…/2017-10/tcd-nuf100417.php
И едно клинично изпитание на дисулфирам при рак:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03323346
И при рак на панкреаса в комбинация с други терапевтици
https://prevention.cancer.gov/fun…/funded-grants/R01CA195473
=============================================================
Дисулфирам Disulfiram - Tetraethylthiuram disulfde ( 1. пост)
Колектив от Станфорд начело с Rajadas изследва 4 366 химически вещества от четири различни химически библиотеки (банки) за активност срещу бактерията причиняваща лаймската болест и други сериозни заболявания - Borrelia burgdorferi.
Rajadas, Jayakumar Pothineni, Venkata & all (2016). Identification of new drug candidates against Borrelia burgdorferi using high-throughput screening. Drug Design, Development and Therapy. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 1307–1322. doi: 10.2147/DDDT.S101486 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4827596/
Колектив от Станфорд начело с Rajadas изследва 4 366 химически вещества от четири различни химически библиотеки (банки) за активност срещу бактерията причиняваща лаймската болест и други сериозни заболявания - Borrelia burgdorferi.
Rajadas, Jayakumar Pothineni, Venkata & all (2016). Identification of new drug candidates against Borrelia burgdorferi using high-throughput screening. Drug Design, Development and Therapy. Drug Des Devel Ther. 2016; 10: 1307–1322. doi: 10.2147/DDDT.S101486 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4827596/
Колективът установява, че 150 от тези вещества инхибират растежа на Borrelia над 90% при една сравнително ниска концентрация <25 µM. (We subsequently identified 150 unique compounds, which inhibited >90% of B. burgdorferi growth at a concentration of <25 µM.)
Впоследствие те провеждат също такова търсене и в химическата библиотека на National Cancer Institute - Developmental Therapeutics Program (NCI-DTP), при което от 3084 (с предишните стават 7450) установяват още 101 други вещества (с предишните 251) с подобна активност.
Pothineni, V.R.; Wagh, D.; Babar, M.M.; Inayathullah, M.; Watts, R.E.; Kim, K.M.; Parekh, M.B.; Gurjarpadhye, A.A.; Solow-Cordero, D.; Tayebi, L.; et al. Screening of NCI-DTP library to identify new drug candidates for Borrelia burgdorferi. J. Antibiot. 2017, 70, 308–312. https://dx.doi.org/10.1038/ja.2016.131 https://www.nature.com/articles/ja2016131 (Ще кача pdf от тази статия, тъй като тя не е със свободен достъп.)
Така с този неправилен метод за оценка на живи/мъртви бактерии се оказва, че всеки от добре познатите ни антибиотици (пеницилин, амоксицилин, ампицилин, почти всички цефалоспорини, тетрациклин, доксициклин, кларитромицин, еритромицин и др. макролиди, клиндамицин) е с отлична активност към Borrelia, убиваща само за 72 часа над 90% от тези бактерии, докато другите микробиологични екипи демонстрират, че никой от тези антибиотици не ги елиминира (ерадицира) напълно. Резултатите са сериозно компрометирани и от използването на доксициклин като позитивен контрол, който в техните експерименти е над 99% убиващ, дори и в ниски концентрации, становище което знаем, че вече е опровергано. (По-нататък ще коментираме надеждността на методите на този екип, както и ще оценим получените за други вещества резултати).
Освен азлоцилин и цефотаксим, за които специално е проведен time-killing експеримент с измерване (вж. графиките), с особено ниска минимална инхибиторна концентрация (MIC) и минимална бактерицидна концентрация (MBC50 или MBC90) се отличава едно старо и сравнително добре познато вещество - дисулфирам. По техните методи за 72 часа дисулфирам убива 99.8% от Borrelia, като MIC e 0.625µM, a MBC e 1.25µM.
Интересното е, че за разлика от другите вещества дисулфирам е с изключително добра бионаличност, както извънклетъчна, така и вътреклетъчна, а по някои данни преминава и кръвномозъчната бариера. Това е изключително важно при лечение на лаймска болест (борелиоза), а повечето антибиотиици НЕ преминават кръвномозъчната бариера или не достигат необходимата концентрация в централната нервна система. Тъй като дисулфирам е инхибитор на алкохолдехидрогеназата той е широко употребяван при алкохолизъм от средата на 20век насам и е сравнително добре проучен, а страничните реакции не особено тежки при използваните терапевтични дози от 250 и 500 мг. (Страничните реакции се проявяват дозозависимо и стават особено тежки при 2 000 мг и 3 000 мг).
Това дава изключителни надежди за употреба на дисулфирам при лечение на борелиоза, още повече, че по други изследвания той има активност и към много от патогенните гъбички - кандида, аспергилус (като предимството му е, е при тях е фунгициден, а не статичен), както и към някои вътреклетъчни паразитози като бабезия, а и с функции към някои вируси. Дисулфирам е особено надежден и при лечение на някои видове рак - дори глиобластома, за което неведнъж е ставало дума в нашата и онкогрупите.
Виждайки резултатите за дисулфирам получени от екипа на Rajadas друг изследовател - Kim Lewis, без критицизъм започна сензационно да представя дисулфирам като крайно решение на проблема с Borrelia. (Бяхме обсъждали публичните му лекции за новостите при лечение на хронични инфекции и грешките, които допуска неговата лаборатория - най-добре финансираната микробиологична лаборатория в САЩ.)
Поради сравнително безопасния профил на дисулфирам и ниски дози, които биха постигнали лечебната концентрация, бързо се намериха доброволци. Всъщност, за изминалите три години значим процент от болните от хронична лаймска "на своя глава" експериментира с дисулфирам. В момента започва малко пилотно проучване с 24 души, като ще се оценяват резултатите от продължителността на лечението (разделени са в две групи - 8 и 4 седмици прием на 500 мг дисулфирам или съответно плацебо за контрол). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03891667
Междувременно баха докладвани три случая, на болни с хронична лаймска и рефракторна бабезиоза, при които е постигнато значително и трайно подобрение след прием на дисулфирам за 90 дни. Докладът е изключително интересен и с това, че пациентите са лекувани преди това много години (над десет години) с комбинирани антибиотици и то във високи дози. Ще отделя информацията за това в отделен пост.
Впоследствие те провеждат също такова търсене и в химическата библиотека на National Cancer Institute - Developmental Therapeutics Program (NCI-DTP), при което от 3084 (с предишните стават 7450) установяват още 101 други вещества (с предишните 251) с подобна активност.
Pothineni, V.R.; Wagh, D.; Babar, M.M.; Inayathullah, M.; Watts, R.E.; Kim, K.M.; Parekh, M.B.; Gurjarpadhye, A.A.; Solow-Cordero, D.; Tayebi, L.; et al. Screening of NCI-DTP library to identify new drug candidates for Borrelia burgdorferi. J. Antibiot. 2017, 70, 308–312. https://dx.doi.org/10.1038/ja.2016.131 https://www.nature.com/articles/ja2016131 (Ще кача pdf от тази статия, тъй като тя не е със свободен достъп.)
Така с този неправилен метод за оценка на живи/мъртви бактерии се оказва, че всеки от добре познатите ни антибиотици (пеницилин, амоксицилин, ампицилин, почти всички цефалоспорини, тетрациклин, доксициклин, кларитромицин, еритромицин и др. макролиди, клиндамицин) е с отлична активност към Borrelia, убиваща само за 72 часа над 90% от тези бактерии, докато другите микробиологични екипи демонстрират, че никой от тези антибиотици не ги елиминира (ерадицира) напълно. Резултатите са сериозно компрометирани и от използването на доксициклин като позитивен контрол, който в техните експерименти е над 99% убиващ, дори и в ниски концентрации, становище което знаем, че вече е опровергано. (По-нататък ще коментираме надеждността на методите на този екип, както и ще оценим получените за други вещества резултати).
Освен азлоцилин и цефотаксим, за които специално е проведен time-killing експеримент с измерване (вж. графиките), с особено ниска минимална инхибиторна концентрация (MIC) и минимална бактерицидна концентрация (MBC50 или MBC90) се отличава едно старо и сравнително добре познато вещество - дисулфирам. По техните методи за 72 часа дисулфирам убива 99.8% от Borrelia, като MIC e 0.625µM, a MBC e 1.25µM.
Интересното е, че за разлика от другите вещества дисулфирам е с изключително добра бионаличност, както извънклетъчна, така и вътреклетъчна, а по някои данни преминава и кръвномозъчната бариера. Това е изключително важно при лечение на лаймска болест (борелиоза), а повечето антибиотиици НЕ преминават кръвномозъчната бариера или не достигат необходимата концентрация в централната нервна система. Тъй като дисулфирам е инхибитор на алкохолдехидрогеназата той е широко употребяван при алкохолизъм от средата на 20век насам и е сравнително добре проучен, а страничните реакции не особено тежки при използваните терапевтични дози от 250 и 500 мг. (Страничните реакции се проявяват дозозависимо и стават особено тежки при 2 000 мг и 3 000 мг).
Това дава изключителни надежди за употреба на дисулфирам при лечение на борелиоза, още повече, че по други изследвания той има активност и към много от патогенните гъбички - кандида, аспергилус (като предимството му е, е при тях е фунгициден, а не статичен), както и към някои вътреклетъчни паразитози като бабезия, а и с функции към някои вируси. Дисулфирам е особено надежден и при лечение на някои видове рак - дори глиобластома, за което неведнъж е ставало дума в нашата и онкогрупите.
Виждайки резултатите за дисулфирам получени от екипа на Rajadas друг изследовател - Kim Lewis, без критицизъм започна сензационно да представя дисулфирам като крайно решение на проблема с Borrelia. (Бяхме обсъждали публичните му лекции за новостите при лечение на хронични инфекции и грешките, които допуска неговата лаборатория - най-добре финансираната микробиологична лаборатория в САЩ.)
Поради сравнително безопасния профил на дисулфирам и ниски дози, които биха постигнали лечебната концентрация, бързо се намериха доброволци. Всъщност, за изминалите три години значим процент от болните от хронична лаймска "на своя глава" експериментира с дисулфирам. В момента започва малко пилотно проучване с 24 души, като ще се оценяват резултатите от продължителността на лечението (разделени са в две групи - 8 и 4 седмици прием на 500 мг дисулфирам или съответно плацебо за контрол). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03891667
Междувременно баха докладвани три случая, на болни с хронична лаймска и рефракторна бабезиоза, при които е постигнато значително и трайно подобрение след прием на дисулфирам за 90 дни. Докладът е изключително интересен и с това, че пациентите са лекувани преди това много години (над десет години) с комбинирани антибиотици и то във високи дози. Ще отделя информацията за това в отделен пост.
Kenneth B. Liegner. Disulfiram (Tetraethylthiuram Disulfide) in the Treatment of Lyme Disease and Babesiosis: Report of Experience in Three Cases Antibiotics 2019, 8(2), 72; https://doi.org/10.3390/antibiotics8020072
=========================================
Както и за положителната роля при алцхаймер (което подчертава борелиозната етиология на Алцхаймер)
Reinhardt, S.; Stoye, N.; Luderer, M.; Kiefer, F.; Schmitt, U.; Lieb, K.; Endres, K. Identification of disulfiram as a secretase-modulating compound with beneficial effects on Alzheimer’s disease hallmarks. Sci. Rep. 2018, 8, 1329.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5778060/
Reinhardt, S.; Stoye, N.; Luderer, M.; Kiefer, F.; Schmitt, U.; Lieb, K.; Endres, K. Identification of disulfiram as a secretase-modulating compound with beneficial effects on Alzheimer’s disease hallmarks. Sci. Rep. 2018, 8, 1329.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5778060/
==============================================
И изключително важната статия за антигъбичните свойства на дисулфирам. Прави впечатление, че активността му остава една и съща при почти всички видове, като MIC90 остава в ниски, постижими in vivo концентрации дори при щамове резистентни на флуконазол, итраконазол. Важна особеност е, че минималната фунгицидна концентрация (MFC) на дисулфирам практически съвпада с MIC90. Преимуществата на дисулфирам при лечение на гъбични инфекции са, че има фунгицидна активност, а не само статична, ниската токсичност (за разлика от амфотерицин-Β, а и останалите), добрата бионаличност при орално приложение и изключително дългия полуживот. https://www.researchgate.net/…/6171222_Antifungal_Potential…
=====================================================
И изключително важната статия за антигъбичните свойства на дисулфирам. Прави впечатление, че активността му остава една и съща при почти всички видове, като MIC90 остава в ниски, постижими in vivo концентрации дори при щамове резистентни на флуконазол, итраконазол. Важна особеност е, че минималната фунгицидна концентрация (MFC) на дисулфирам практически съвпада с MIC90. Преимуществата на дисулфирам при лечение на гъбични инфекции са, че има фунгицидна активност, а не само статична, ниската токсичност (за разлика от амфотерицин-Β, а и останалите), добрата бионаличност при орално приложение и изключително дългия полуживот. https://www.researchgate.net/…/6171222_Antifungal_Potential…
=====================================================
ИНФОРМАЦИЯТА е от ФБ ГРУПАТА Борелиоза Лаймска болест в България - Borrelia , ПРЕДОСТАВЕНА от Yanko Marinov и Borrelia Hristova
 |
| Лаймската болест (борелиоза) е нелечима с традиционно предписваните за нея антибиотици. Съвременни изследователи неоспоримо доказват, че Множествената склероза е всъщност перзистираща хронична борелиоза. ОТКАЗ ОТ ОТГОВОРНОСТ : С присъствието си в този личен блог за взаимопомощ и информация , Вие се считате за уведомени и съгласни, че администраторите/ модераторите му не носят отговорност за причинени физически или психически вреди при използване на предоставената информация без тя да е предварително съгласувана с квалифицирано медицинско лице.Информацията публикувана в този блог НЕ е предназначена да замести професионален медицински преглед и лечение. |
