Репродуктивна имунология
Съществуват много дебати относно ролята на имунната система в реализирането или възпрепятстването на една нормална бременност. Изследванията, насочени към разработването на имунологични проблеми в етапите на оплождане и бременност, доведоха до създаването на репродуктивната имунология.
Съвременни научни проучвания посочват, че промените, които настъпват в имунната система на жената по време на бременност са от особено значение за успешното й протичане. Така например, основната имунологична загадка при размножаването на бозайниците е как майката, която има напълно функционално развита имунна система не отхвърля плода, експресиращ чужди за нея антигени. От друга страна, плодът също би могъл да реагира срещу майката, тъй като имунната му система е почти развита още по време на вътреутробното развитие. Въпреки това, бременността в по-голям процент от случаите завършва успешно. Когато, обаче, тези промени не се реализират правилно или въобще не се осъществят, може да се стигне до неуспешно протичане или липса на бременност.
Съществуват различни диагностични тестове, необходими за установяването на причините за инфертилитета. Една част от тях се обозначават като имунологични тестове с цел установяване концентрацията на определен тип антитела или наличието на така наречените авто-антитела, които атакуват собствените клетки на организма. Той не може да разпознае своите собствени клетки и тъкани (собствени антигени), поради което предизвиква имунна реакция срещу тях. В резултат се развива абнормален отговор, обозначаващ се като автоимунна болест.
Репродуктивните неуспехи биха могли да се проявят на различни етапи, например след оплождането на яйцеклетката, преди, по време или след имплантацията. Проблемите биха могли да се изразят в невъзможност на сперматозоидите да се придвижват в половите пътища на жената; отрицателно въздействие върху акрозомната реакция; преминаването през кумулусните клетки; прикрепването им към зона пелуцида на яйцеклетката; проблеми в самия ембрион или в средата, в която се имплантира и развива. Резултатът е блокиране на процеса оплождане и инфертилност.
Имунологичните диагностични тестове най-общо включват определени показатели, спрямо които се поделят на:
1. Показатели на хуморалния имунитет;
2. Показатели на клетъчния имунитет;
3. Показатели на тъканна съвместимост;
4. Имунофенотипизиране на ендометриални клетки от биопсичен метериал чрез флоуцитометрия;
5. Крос-мач реакция чрез флоуцитометрия (В-клетъчен и Т-клетъчен имунитет) и др.
Хуморалният имунитет се реализира чрез специални белтъчни молекули, наречени антитела. В някои случаи тези антитела (автоантитела) не могат да разпознаят своите собствени антигени и предизвикват развитие на автоимунни заболявания. Съществуват автоантитела, както при мъжа, така и при жената, за които се счита, че имат пряко отношение за развитието на стерилитет. Ето някои от най-широко изследваните автоантитела:
• Антиовариални антитела (AОA): откриват се при жени с преждевременно понижена яйчникова функция, намален яйчников резерв и с неизяснени причини за безплодие. Наличието им при жени със стерилитет води до понижена успеваемост при ин витро фертилизация, в сравнение с жени, при които не се откриват антиовариални антитела.
• Антиспермални антитела (ASA): тестисът, респективно семенната течност е защитена от имунната система чрез естествен защитен механизъм наречен кръвно-тестистна бариера. Нарушаването й поради травма, инфекциозен или злокачествен процес води до развитие на антитела насочени срещу сперматозоидите. ASA се откриват в семенната течност и в серума на мъжа. Те водят до имобилизиране и аглутиниране на сперматозоидите, което води до потискане на движението им. Прилепвайки към главичките им, тези автоантитела блокират взаимодействието между гаметите, като така пречат на процеса на оплождане. Предотвратява се имплантацията или се спира ембрионалното развитие, което е свързано с повтарящи се спонтанни аборти. ASA могат да се образуват и в организма на жената, като най-често се срещат в цервикалния мукус и така да възпрепятстват пенетрацията на сперматозоидите преминавайки през него.
• Антифосфолипидни антитела (AРA): наличието им се свързва с репродуктивни неуспехи, клинично характеризирани като повтарящи се аборти, фетална загуба, необясним стерилитет и свързана със стерилитета ендометриоза. AРA се установяват също и при тромботични състояния. Все по-често се съобщава връзката между повтарящи се спонтанни аборти и наличието на АРА в серумите на тези пациенти.
• Антинуклеарни антитела (ANA): към автоимунните заболявания, освен системен лупус еритематодес (SLE) и други съединително-тъканни заболявания, може да се причисли и Синдромът на автоимунен репродуктивен неуспех. Той се свързва с повтарящи се аборти, неизяснен стерилитет или ендометриоза, наличие на циркулиращи автоантитела, включително и антинуклеарни (насочени срещу ядрени антигени).
• Антитиреоидни антитела (ATA): тиреоидните автоантитела - анти-тиреоглобулин и антитела срещу тиреоидна пероксидаза (анти-микрозомални антитела) са независим маркер за повишен риск от загуба на плода. Приблизително при 30% от жените с повтарящи се аборти, се откриват един или и двата типа анти-тиреоидни антитела. Те са свързани също и с имплантационни проблеми след ин витро фертилицация (IVF) и ембриотрансфер.
• Серумни нива на имуноглобулините от класовете Ig G, Ig A, Ig M: при пациенти с автоимунни заболявания се наблюдават отклонения от нормалните стойности на общите серумни имуноглобулини. При жени с ендометриоза, възпрепятстване на имплантацията след IVF, повтарящи се аборти, стерилитет се наблюдава висока честота на тези отклонения.
Клетъчно-медиираният имунитет не включва антитела, а по-скоро активирането на специфични клетки на имунната система - фагоцити, NK-клетки, антиген-специфични цитотоксични Т-лимфоцити, както и освобождаването на различни цитокини в отговор на антигени.
• NK клетки: това са големи гранулирани лимфоцити, които участват в разрушаването на анормални клетки, произлизащи от вирусни инфекции, малигнени промени или стареене. Произхождат от костния мозък и циркулират в периферната кръв преди да се локализират в специфични тъкани. В секреторния ендометриум и в децидуата по време на ранна бременност NK клетките са най-широко застъпената лимфоцитна популация. При пациенти, които са претърпели спонтанна загуба на плода или са имали неуспешен IVF цикъл се наблюдава повишена цитотоксична активност на NK клетките. Експресията на повърхността им на молекулата CD56 дава възможност да се проследи така наречения активиран репродуктивен фенотип при пациенти, при които съществува риск от неуспешна имплантация или загуба на кариотипно нормален плод, в следствие повишените нива на циркулиращите NK клетки. Друг тест включва измерването на NK клетъчната активност - способността на активираните NK клетки да атакуват прицелни клетки, както и способността на интравенозния имуноглобулин да потиска тази активност.
• Т – лимфоцити: представляват популация от дългоживеещи клетки, които преминават от кръвния поток в лимфните възли, а от там – в лимфните съдове и през гръдния проток достигат отново кръвообращението. При среща с антиген те се активират и диференцират в ефекторни клетки със специфични функции. Групата на Т – лимфоцитите не е еднородна и спрямо ефекторното си действие се делят на Т-хелпърни и Т-цитотоксични клетки. Т-хелпърните клетки се поделят на Th1 и Th2 субпопулации. Известно е, че Th1 секретират лимфокините IL-2, IFN-γ, TNF. Един от възможните механизми за увреждане на фетуса, фетална резорбция и отхвърляне на плода е чрез активирането на NK клетъчната токсичност под влиянието на IL-2, TNF и IFN-γ. Другият тип лимфоцити, Th2, секретират IL-4, IL-5, IL-6 и IL-10 цитокини, които оказват благоприятен ефект върху вътреутробното развитие на плода.
От изложеното до тук става видно, че имунологията на човешката репродукция описва не само пряката връзка между майчината имунна система и фето-плацентарния статус, но също така и много аспекти от репродуктивния процес – от гаметогенезата до имуно (епи) генетични аспекти на различни репродуктивни заболявания.
Автор:
Д-р Нели Манолова
Ембриолог
Виена Ин Витро Център
Д-р Нели Манолова
Ембриолог
Виена Ин Витро Център
