SM (Този документ е изменен и опростен от Current Rheumatology
Reviews 2006, 2: 55-68 )
Анкилозиращ спондилит, HLA-B27 и Klebsiella - An
Общ преглед: Предложение за ранна диагностика и лечение.
Алън Ебрингер 1,2 , Таха Рашид 1 , Клайд Уилсън 1 , Тереза Птасинска 1 и Марк Фийлдър 3 .
1 разделение на науките за живота, инфекцията и имунитета група, Waterloo Campus, King's College
Лондон, Великобритания.
2 Отдел по ревматология, Middlesex Hospital UCL School of Medicine, Лондон, Великобритания
3 Катедра по медицинска микробиология, Училище по биологични науки, Кингстън университет, Кингстън,
Великобритания
Резюме: Анкилозиращият спондилит (AS) е потенциално увреждащо ревматично заболяване
които все още не са открити лечебно лечение.
Направено е широко компютърно и ръчно търсене, за да се оцени
ролята на микробите в патогенезата на АС. Всичките 147 статии бяха разгледани подробно.
Общо 24 проучвания, проведени на 1330 AS пациенти и 1191 здрави контроли
включващи 15 различни страни показаха значително повишени антитела на Klebsiella в
AS пациенти в сравнение с контролите. Молекулярен анализ показа, че
Микробите Klebsiella притежават антигени, които реагират кръстосано със само-антигени, като например
HLA-B27 и спинални колагени.
Разработени са диагностични критерии, при които човек, който е HLA-B27 позитивен
и има клинично и лабораторно доказателство за възпалително болка в гърдите поне
три месеца се предлага да има преди AS. Специфично увеличение на анти-Klebsiella
антитела ще потвърдят диагнозата. Предложението за ранно лечение, използващо анти-
Мерките на Klebsiella се предлагат.
Досега, освен Klebsiella, не е доказано, че има други микроби
развитието на АС. Предлага се идентифицирането и лечението на пациентите
Klebsiella реактивен артрит / пред-AS може да включва използването на анти-Klebsiella мерки,
като антибиотици и диета с ниско съдържание на нишесте заедно с имуносупресивни лекарства в една
се стреми да предотврати необратимите последствия от установената спомагателна система.
Ключови думи: Анкилозиращ спондилит, HLA-B27, Klebsiella, нов диагностичен маркер.
ВЪВЕДЕНИЕ
Анкилозиращият спондилит (AS) е основното заболяване сред група от възпалителни заболявания
артрити, наричани общо "спондилоартропатии". Това е хронично заболяване
обикновено започващи при мъже и по-рядко при жените, на възраст между 15 и 15 години
40 години, а понякога и на 8 години (1). Това обикновено засяга по-ниските
обратно, особено на сакроилиак и долни гръбначни стави. По-рядко други големи
ставите, като бедрата, коленете и глезените. Точките на привързаността на
1
сухожилия, сухожилия, сухожилия и ставни капсули, известни също като "ентези"
патологията на АС. Неартикуларните прояви включват очни проблеми като:
увеит или ирит, който се проявява при 25% от пациентите с AS и понякога аортит и
белодробна фиброза (2). Преобладаването на цялостната AS се явява в
от 0,25 до 1% с пик от 2% в Северна Норвегия (3). Много пациенти с AS
имат функционални увреждания, които могат да доведат до икономически затруднения (4).
Бяха направени много опити за намиране на причинителен фактор за AS и идентифициране на
ранните стадии на заболяването, така че да може да се започне подходящо лечение преди това
нежелани постоянни патологични промени в гръбначния стълб и на други места
настъпили.
ЕТИОЛОГИЧНАТА РОЛЯ НА HLA-B27
Асоциацията между AS и HLA-B27 остава до днес един от най-добрите
често срещани примери, свързващи податливостта към развитие на артритна болест към гените
на "Основния комплекс за хистосъвместимост" или на МНС за кратко. Комплексът МНС е
кодирани на хромозома 6 и всеки има 2 такива МНС гени, едно наследило
от майката и от другата от баща. Това забележително взаимодействие между
HLA-B27 и AS са съобщени преди близо 30 години от два центъра, един в Лос
Анджелис, а другият - от Лондон (5,6)
повечето популации в целия свят. Честотата на HLA-B27 при пациентите с АС
варира от 81 до 96%, докато честотата му сред здравите популации е между тях
4 и 8%. Плъховете, в които е предаден HLA-B27 генът, развиват a
хронично възпалително заболяване, което наподобява AS, като твърда опашка, докато се контролира
плъховете, на които е даден друг ген като HLA-A2, не развиват заболяването (7). плъхове
като най-голям брой такива гени имат по-висока честота на условията
наподобяващи AS (8). Тези експерименти с животни ясно показват значението на
HLA-B27 ген при появата на AS.
Преобладаването на AS корелира с наличието на HLA-B27 в по-голямата част от
изследвани етнически групи. Например, африкански чернокожи от несмесен произход нямат HLA-
B27 гените и AS са много редки сред тях. От друга страна, някои на север
Американските абабаскански индийски племена, които имат висока честота на HLA-B27 също имат
високото разпространение на АС (9). Фактът, че почти всички раси показват асоциация на АС
с този генетичен маркер предполага, че HLA-B27 по някакъв начин е замесен в заболяването
развитие. Независимо от това, трябва да се отбележи, че над 80% от HLA-B27 са положителни
индивидите не развиват симптоми на AS. Това означава, че в САЩ има
около 24 милиона души, които носят HLA-B27 и около 5 милиона от тях имат
някои симптоми на AS. Във Великобритания има около 5 милиона души, които притежават
HLA-B27 и приблизително един милион от тях имат някои симптоми на AS. То
ще се появи, има в света над 20 милиона души, които страдат от "B27
болест. "
Има най-малко 25 различни подтипа на HLA-B27 и B * 2705, които изглеждат
родовият подтип, от който са се развили другите (10). Проучванията на HLA-
В27 молекула чрез двуизмерна гел електрофореза (11), ДНК секвениране (12) и
полиморфизмът на дължината на рестрикционния фрагмент (13) не показват всички молекули
разликите в този генетичен маркер между пациентите с АС и здрави контроли.
Освен това, използвайки HLA-B27 специфични моноклонални антитела, няма свързана с тях болест
вариант на HLA-B27 е наблюдаван в AS (14). Това означава, че HLA-B27
2
молекулата е една и съща при пациенти с AS, както при здрави HLA-B27 индивиди, които имат
няма симптоми на AS.
Полиморфизмът на ограничението на дължината на фрагмента не е потвърдил наличието на който и да е
допълнителен генетичен материал, имащ отношение към чувствителността към болестта при АС. Например,
няма установена разлика в честотите на гените на "тумор некрозисфактора"
между пациентите с АС и здрави контроли (15) и не се наблюдава връзка
между полиморфизмите на промоторния ген на IL-10 и чувствителността към AS (16).
Диференциалният анализ на небалансирания свързване с HLA-B27 подтипове предполага, че В27
самият остава първичния ген за AS чувствителност и други тясно свързани МНС
гените не участват в патогенезата на заболяването (17). Така собствеността
медиирането на податливостта към AS или "болестта на B27" изглежда се намира в характеристиките на
серологично и биологично определени HLA-B27 молекули, които са общи за
почти всички негови подтипове. Освен това, повечето HLA-B27 негативни индивиди, които
развиват AS, принадлежат към тези, които носят HLA-B7 кръстосана реактивна група (В-
7 CREG) и може да има по-леки форми на болестта (18).
ЕЕТИОЛОГИЧНАТА РОЛЯ НА ЕКОЛОГИЧНИТЕ ФАКТОРИ
Въпреки силната генетична връзка на HLA-B27 с АС, други негенетични,
фактори на околната среда, особено микроорганизми, могат да бъдат включени в задействането на
болест:
* Степента на съгласие за AS в идентични близнаци е между
35% (19) и 75% (20). Съответствието се измерва
процент от вторите близнаци, които имат заболяването, когато
първият близнак страда от същото състояние.
* Епизодичният характер на АС с рецидиви и ремисии се отслабва
възможната роля на чистия и изолиран генетичен фактор, действащ самостоятелно
в развитието на това състояние (21).
* Плъхове, в които HLA-B27 генът е прехвърлен, когато
повдигнати в безгръбначни условия не развиват AS и това силно
че микроорганизмите на червата играят важна роля в
патогенеза на "болестите на B27" (22).
* Разликите в генетичния състав не се отразяват в разликите
на определени клинични параметри при пациенти с анамнеза за сърдечна недостатъчност (23)
СЕРОЛОГИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА УЧАСТИЕ КЛЕБСИЕЛА В "AS"
Инфекцията отдавна се счита за вероятна причина за АС, тъй като свързването на доказателства
тази болест с хронична простатна инфекция се появява през 50-те години на миналия век (24). Беше почти
20 години по-късно, през 1976 г., когато за пръв път е замесена инфекцията с микроби Klebsiella
възможната причинно-следствена връзка на АС (25). Доказателствата, свързващи микробите на Klebsiella с AS
са включвали редица експериментални и клинични проучвания:
* Повишаване на общия серумен IgA (26-28), общия секреторен IgA (29)
както и специфичен за Klebsiella IgA (30) в AS
пациентите по време на активните фази на заболяването. Освен това, значителна
3
беше установена корелация между общия секреторен IgA и
концентрации на анти- Klebsiella антитела на испански пациенти с AS (31).
* Повишени титри на антитела срещу Klebsiella, но не и на други микроби
включително E.coli, Yersinia, Salmonella, Pseudomonas, Proteus и
анаеробни бактериални видове (32-35) са открити в серумите на
1330 AS пациенти от 15 различни страни в сравнение с
1191 здрави контроли (Таблица 1). Освен това, от 671 пациента от AS
8 различни страни са сравнени с 466 пациенти с други
артритни заболявания като ревматоиден артрит или остеоартрит; и
отново се установи, че имат повишени нива на антитела срещу
Klebsiella микроби (Таблица 2).
Таблица 1: Географско разпределение на анти- Klebsiella антитела при пациенти с AS
В сравнение с Healthy Controls (HC)
Държава
местоположение
Брой
AS Пациенти
Брой на НС
P-стойност
препратка
Англия
Лондон
107
110
<0.01
[32]
Англия
Лондон
35
60
<0.001
[34]
Англия
Лондон &
Стивънидж
97
25
<0.005
[45]
Англия
Лондон
36
26
<0.001
[54]
Англия
Лондон
100
50
<0.001
[76]
Англия
Лондон
65
57
<0.005
[133]
Англия
Лондон
40
40
<0.001
[134]
Англия
Лондон
66
51
<0.001
[135]
САЩ
Чапал Хил
24
90
<0.001
[42]
Шотландия
Глазгоу
59
35
<0.001
[136]
Шотландия
Единбург
14
14
<0.05
[137]
Словакия
Пиещани
20
20
<0.05
[138]
Канада
Уинипег
31
15
<0.001
[139]
Китай
Пекин
60
45
<0.001
[140]
Холандия Амстердам
34
34
<0.001
[141]
Турция
Анкара
40
40
<0.001
[142]
Япония
Оцу
52
50
<0.001
[33]
Финландия
Хелзинки
184
100
<0.001
[74]
Финландия
Хелзинки &
Турку
84
100
<0.001
[116]
Мексико
Мексико DF
44
40
<0,0001
[143]
Германия
Нюрнберг
& Kiel
41
95
<0.01
[144]
Тайван
Тайчунг
52
51
<0.001
[145]
Индия
Мадрас
20
15
<0.0005
[146]
Русия
Москва
25
28
<0.0005
[147]
Общ брой на темите
1330
1191
* Тези наблюдения антитела бяха демонстрирани чрез независим
групи, като се използват редица различни имунологични методи и
идващи от много страни по света.
* Беше установено, че титърът на Klebsiella антитела е значително по - висок в
серум, отколкото в синовиалния флуид на група финландски пациенти с АС,
като по този начин се предполага, че няма вътреставно производство на
антитела срещу този микроб (35). Това категорично предполага, че
Klebsiella микробите причиняващи AS не са в ставите, а в червата.
4
Въпреки това в едно скорошно проучване от Канада, неуспехът да се намери значителна разлика
в анти- Klebsiella между пациентите с АС и здрави индивиди не е неочаквано, тъй като
не е направена корелация между статуса на активността на заболяването и титрите на антителата
(36). Наличието на възпаление е необходимо при определянето на болестната активност в
AS, въз основа на оценката на "скоростта на утаяване на еритроцитите" (ESR)
и "С-реактивен протеин" (CRP), а само при тези пациенти повишеното анти-
Ще се наблюдава антитяло на Klebsiella (33).
Таблица 2: Географско разпределение на антитела на Klebsiella при пациенти с AS
В сравнение с тези с други ревматични заболявания (ORD).
Държава
местоположение
Брой AS
Брой ORD
P-стойност
препратка
Англия
Лондон &
Стивънидж
97
25RA
<0.005
[45]
Англия
Лондон
100
50RA
<0.001
[76]
Англия
Лондон
65
43RA
21PsA
<0.001
<0.001
[134]
Англия
Лондон
66
31RA
<0.001
[135]
Испания
Барселона
84
22RA
41NIA
<0,0001
<0.005
[31]
Канада
Уинипег
31
18RA / OA
<0.001
[139]
Китай
Пекин
60
28RA
<0.02
[140]
Япония
Оцу
52
50RA
<0.001
[33]
Финландия
Турку
8
10RA
<0.05
[35]
Холандия
Амстердам
34
25RA
<0.001
[141]
Германия
Lubeck &
Кил
54
24RA
20ReA
24SLE
24PsA
<0.01
<0.01
<0.01
<0.01
[144]
Индия
Мадрас
20
10ReA
<0.05
[146]
Общ брой на темите
671
466
* RA: Ревматоиден артрит; PsA: псориатичен артрит; NIA: Невъзпалителна артропатия; OA:
остеоартрит; ReA: Реактивен артрит; SLE: Системен еритематозен лупус.
5
ДОКАЗАТЕЛСТВО ЗА КРЪСТЕН РЕАКТИВНОСТ МЕЖДУ КЛЕБСИЕЛА И ДОМАШНИЯТ
АНТИГЕНИ
Имунологичната и молекулярната кръстосана реактивност между HLA-B27 или друг саморегулатор,
антигени и микроби от Klebsiella са демонстрирани в няколко независими
проучвания:
(1) Серуми от зайци имунизирани с HLA-B27 положителни лимфоцити
реагирали с антигенни екстракти от Klebsiella, Salmonella, Shigella
и Yersinia микроорганизми, показващи наличието на споделени
кръстосано реагиращи антигени между HLA-B27 и тези
микроби (25, 37).
(2) Установено е, че специфични анти-В27 серуми за типизиране на човешка тъкан се свързват
Klebsiella антигени по-лесно, отколкото при друго типизиране на тъкани
sera, които са специфични за други HLA антигени (38).
(3) Установено е, че моноклоналните анти-В27 антитела се свързват специфично с
Антигени Klebsiella, Shigella и Yersinia (39).
(4) Анти-HLA-B27 моноклонално антитяло (М2), свързано специфично с
60 и 80 Kd компоненти на Klebsiella, докато няма такава реактивност
е показано с 5 други моноклонални антитела (40).
(5) Въпреки, че и двата микроби Klebsiella и Yersinia притежават антигени
кръстосано реагиране с HLA-B27, пациентите с AS имат значително
повишени нива на антитела само към Klebsiella
но не и микробите на Yersinia (41).
(6) Изследванията от Ла Жола в Калифорния показват, че има
молекулна идентичност между 6 амино киселинна последователност "QTDRED"
който присъства в молекулите HLA-B27 (остатъци 72-77) и
Klebsiella азотаза редуктаза ензим (остатъци 188-193)
(Фигура 1). Значително повишени нива на антитела към a
синтетичен пептид, получен от Klebsiella азотсъдържаща и
съдържащи тази последователност на сходство, са намерени в американски
AS пациенти в сравнение със здрави контроли (42).
(7) Антитела срещу пептиди на азотаза Klebsiella, съдържащи
последователността "QTDRED", се свързват по-значително към синовиалната
тъкани, взети от американски пациенти с АС в сравнение с тези
с други възпалителни заболявания (43).
(8) Серумите от зайци, имунизирани с микроби от Klebsiella, са в състояние да
различават HLA-B27 положителните лимфоцити от всеки от пациентите с АС
или здрави контроли в сравнение с лимфоцитите, получени от
HLA-B27 негативни индивиди (44). Това показва, че там
няма разлика между HLA-B27 молекулата, открита в AS
пациенти или при здрави HLA-B27 позитивни индивиди и за заболяване
да се случи, трябва да има интервенция на микроби от Klebsiella .
Това незабавно предполага възможна терапевтична намеса, ако
6
Klebsiella микроб може да бъде някак си намален в количество или равно
елиминиран, той може да бъде от полза за пациентите с АС. От червата
бактериите растат върху остатъците от храна, влизаща в дебелото черво
тънкото черво, намаляването на консумацията на големи молекули
като нишесте, може да намали активността на заболяването.
(9) Друго молекулно сходство е демонстрирано между
"DRDE" аминокиселинна последователност (позиции 596-599), присъстваща в
PulD секреторни протеини на ензимите Klebsiella pullulanase и
"DRED" последователност (позиции 74-77) (фигура 1), присъстваща в
HLA-B27 молекули. Нивата на антителата срещу всеки от тези пептиди
се установява, че са повишени при пациентите с английски пациенти от Лондон, когато
в сравнение със здрави контроли (45).
(10) Съществуват и прилики между тъканите Klebsiella и колагена.
Gly-x-pro повтарящи се последователности са намерени в PulA компонентите
от Klebsiella pullulanase, което показва молекулярната прилика с
тип I, тип III и тип IV колагени и такива колагени са намерени
в сухожилията, гръбначния стълб, големите стави и увеа. Това може да обясни защо
AS включва гръбначния стълб, големи стави, сухожилия и също тъкани на очите,
като по този начин се отчита увеитът и иритът (45).
(11) Значително повишение на нивата на IgA антитела към
синтетични пептиди, съдържащи "DRDE" или "DRED" аминокиселина
последователности на Klebsiella PulD протеини или HLA-B27 молекули
са наблюдавани при японски пациенти с AS в сравнение с пациентите
с ревматоиден артрит или здрави контроли (33).
(12) Значително повишение на секреторните IgA2 антитела срещу
тип I, тип III и тип IV колагени, кръстосано реагиращи с
Klebsiella, са наблюдавани при японски пациенти с AS в сравнение
със здрави индивиди (46).
(13) Установено е, че пациентите с AS имат повишени концентрации на антитела
от класовете IgG и IgA към KP2 компонентите на Klebsiella
ензим на азотаза в сравнение с контролите (47).
(14) В проучване, отчетено през 2003 г., IgG антитела от пациенти с AS са били
че е значително цитотоксичен за HLA-B27 пептидния лагер
клетките, както се вижда от увеличения процент на лизис за овчи червена кръв
клетки, покрити с HLA-B27 пептид QTDRED, в сравнение с
серуми, получени от пациенти с ревматоиден артрит (р <0.001)
или серуми, получени от здрави кръводарители (р <0.001) (48). тези
резултатите биха показали, че патологичното увреждане в
АС пациенти са причинени от антитела срещу Klebsiella .
7
ФИГУРА 1: Молекулярни сходства между пептидите от азотаза редуктазата и
пулуланаза ензими на Klebsiella pneumoniae в сравнение с HLA-B27 молекулата.
ДЪРВОТО КАТО ОСНОВЕН ИЗТОЧНИК НА ИНФЕКЦИЯ КЛЕБСИЕЛА В "AS"
Известно е, че от време на време се появява "реактивен артрит" след червата
инфекция, причинена от Yersinia, Shigella, Salmonella и Campylobacter
микроорганизми (49). Микробите Klebsiella принадлежат към тези групи Грам отрицателни
микроорганизми. Освен това съществуват значителни доказателства за връзка между тях
чревни лезии и АС, а наличието на Klebsiella изглежда най-вероятно
задействащо средство, действащо през мукозата на червата:
8
(1) Много близки роднини на пациентите с АС изглежда имат наследствено
аномалия, която води до подклинично възпаление на червата (50).
(2) HLA-B27 позитивни индивиди, страдащи от "възпалителни
болест на червата "(IBD), като болестта на Крон или язвена болест
колит имат значително по-голям шанс за развиване на АС
отколкото HLA-B27 позитивни индивиди без IBD (51).
В популационно проучване беше наблюдавано, че АС е станала повече
често при пациенти с ново диагностицирана IBD, където
разпространението на АС достига близо 3% при улцерозен колит
и 6% при болестта на Crohn (52).
В белгийско проучване беше установено, че повече от 50% от спортната академия
пациентите са имали асимптоматична IBD, когато са изследвани от
колоноскопия (53).
(3) Пациенти с АС, както и такива, които имат болест на Крон и до
в по-малка степен улцерозен колит, но не и такива с ревматоиден ефект
артрит или здрави контроли имат значително по-високи титри
анти- Klebsiella антитела, което показва възможността за микробиална активност
връзка между AS и тези IBD (34).
(4) При пациентите с AS и болестта на Crohn е установено, че са повишени
нива на IgM, IgG и IgA клас специфични антитела към Klebsiella
и на тип I, III, IV и V колагени. Беше положителна корелация
също наблюдавани между нивата на Klebsiella и колагенните антитела в
тези пациенти. Това предполага, че AS при HLA-B27 отрицателни пациенти
може да бъде причинена и от Klebsiella.
(5) Макроскопско и микроскопично възпаление в червата
мукозата (55), заедно с подобрена пропускливост на червата
при пациентите с АС (56,57,58).
(6) Като се използва техниката за маркиране с радиоактивен технециев левкоцит,
48% от пациентите с HLA-B27 с AS показват възпаление на червата;
всички са имали активно ставно заболяване, докато не са имали неактивни пациенти
болестта има положително поемане на белязани левкоцити (59).
(7) Времеви отношения между придобиването на Klebsiella
във фекалиите и обостряне на симптомите
2 надзорни проучвания, проведени на пациенти с английски пациенти
(60,61). Друга група от Германия установи, че сред 4
Klebsiella изолати и 42 различни серотипа, само Klebsiella
oxytoca може да бъде изолиран значително по-често в изпражненията
на пациентите с АС в сравнение с тези с остеопороза или
ревматоиден артрит (62). Има и две американски групи
открили повишена изолация на микроби от Klebsiella във фекалиите
култури от активни пациенти с AS, независимо дали са идентифицирани от
високи нива на CRP (63) или клинично дефинирани (64). Все пак други
групите не можаха да намерят такава връзка (65-67), но те
конфликтните резултати биха могли да се дължат на различните използвани методи
събирането и култивирането на фекалните екземпляри и дали
9
пробите са получени по време на активни или неактивни етапи от
болестта.
(8) Плазмени клетки в чревната лигавица, които са един от основните източници
за общия серумен IgA и особено секреторното IgA производство
е установено, че е по - богат при английски пациенти с AS, отколкото в
здрави контроли (68)
(9) Секреторните IgA и IgM се установяват значително
се увеличава в червата на запушалката на яйчниците при промивка на пациентите от АС
Швеция в сравнение със здрави контроли (69). Това
показва, че секретират анти- Klebsiella антитела
директно в кухината на червата, вероятно да контролира
количеството на червените бактерии.
(10) Значително взаимодействие между повишени IgA антитела
на Klebsiella и възпалението на червата е установено, че се случва
Финландски пациенти, страдащи от AS (70).
(11) Установено е, че шведските пациенти с АС имат увеличен червата
йеоналното производство на антитела на Klebsiella при сравняване
до пациенти с ревматоиден артрит или контроли (71).
(12) Преди повече от три десетилетия, през 1969 г., имаше френска група
открили доказателства за възпалителни и склеротични аномалии
в тазовите и сакрални лимфни възли при използване на пациенти с АС
лимфангиография. Промените в лимфните възли изглеждаха
предшества развитието на радиологичните промени в
лумбалната част на гръбначния стълб и кръвоносните съдове (72). Френските работници
продължи напред и спекулира, че болестният процес на първо място
засяга меките тъкани на лимфните възли преди да е засегната
костните части на гръбначния стълб и таза. След това те предложиха
това е доказателство за бактериална инфекция и възпаление
процес, забележително предложение, направено преди 4 години преди
откриване на връзката между HLA-B27 и AS и 7 години
преди откриването на връзката между Klebsiella и AS.
Резултатите от тези проучвания подкрепят хипотезата, че съществува важна връзка
между чревните лезии и АС. Основният бактериален имунен отговор ще се появи
включват лигавичен имунитет със признаци на явна или по-често скрита или подклинична
Klebsiella чревни инфекции, настъпващи при пациенти с AS. Бактериалният инфекциозен
Атаката на Klebsiella изглежда се появява при пациентите с АС от много различни страни
както в Стария, така и в Новия свят.
10
ВЪЗМОЖНИ ПАТОГЕНЕТИЧНИ РОЛИ НА KLEBSIELLA В "AS" РАЗВИТИЕ
Разпространението в световен мащаб на увеличените антитела на Klebsiella при пациентите с АС би било
твърдо подкрепят хипотезата, че излагането на този микроб настъпва при това заболяване.
Антигените, експресирани на повърхността на бактериалните молекули, са по-склонни да включват
хуморален имунитет.
Един от главните целеви антигени на антителата на Klebsiella е капсула
липополизахариди (LPS) (73, 74), които съставляват основната част на външната
мембранна стена на тези микроби. По този начин съществуват различни антигенни молекули на
повърхността на микроби от Klebsiella, включително произведени капсулни полизахариди
от тези микроби, като например азотаза редуктаза и пулуланаза, могат да бъдат всички
участващи в задействането на развитието на болестта в АС (75). В проучване ELISA,
Установено е, че пациентите с AS пациенти имат значително повишени нива на IgG и IgA
антитела срещу Klebsiella LPS (р <0.001) и IgA антитела срещу E.coli LPS
(р <0.05) (76). Последният по-малко значим резултат срещу E.coli може да бъде обяснен с
кръстосана реактивност между тези два ентеробактериални микроби.
Кръстосано реактивната белтъчна последователност (QTDRED) се намира на външния ръб на
пептидно свързващо разцепване на HLA-B27 молекулата и следователно по-достъпно за анти-
антитела на азотаза и анти-пулуланаза Klebsiella . Антителата срещу Klebsiella
произведени в лимфоидните тъкани на червата могат да бъдат пренасяни през локалния лимфатичен
плексуси и се свързват с кръстосано реактивните антигени, присъстващи в близките ставни тъкани
като сскро-лъчеви стави, лумбален гръбнак, други места на привързване на сухожилията и др
дори пренасяни през кръвоносните пътища към отдалечени тъкани, като мускули и др
uveal (77,78).
11
Видовете кръстосано реактивни антитела, получени след инфекции с Klebsiella
ще определи анатомичното разположение на лезиите. Те са два вида:
тези, които реагират с HLA-B27, които могат да атакуват хондроцитите или хрущялните клетки
гръбнака и тези, които реагират с колаген тип I, III и IV, които са компоненти
на гръбначните тъкани. Свързването на тези крос-реактивни антитела на Klebsiella , когато
налични във високи титри, могат да предизвикат появата на възпалителни каскади, като например
система на комплемента, както и различни цитокини, водещи до патологични
промени с последваща фиброза и калцификация с костни промени, водещи до
развитие на АС (фигура 2).
Фигура 2: Предложени последователни патогенетични събития при разработването на AS.
12
АНКЛОЛОГИЧЕН СПОНДИЛИТ
Изглежда, че е резултат от повтарящи се епизоди на Klebsiella -
реактивен артрит при генетично податлива популация
състоящ се от HLA-B27 позитивни индивиди, вероятно защото
на някои хранителни навици, включващи
високо потребление на нишесте
ВЪЗПАЛЕНИЯ
Произведено на тези места чрез вторично активиране на
система, която води до реактивен артрит срещу Klebsiella
зАДЪЛЖИТЕЛНИ
От тези антитела на Klebsiella към кръстосано реактивното аз
антигени на HLA-B27 молекули и колаген тип I, III и IV
в тъканите на сакроилиаките, в лумбалния гръбнак и в ентези
ПРОИЗВОДСТВО
От анти-QTDRED и анти-DRDE
Klebsiella антитела
ИНФЕКЦИЯ
В червата на Klebsiella
Обобщените доказателства, включващи имуногенни, микробиологични и микроорганизми
серологичните изследвания, проведени независимо от различни групи, водят до
предположението, че AS е форма на " реактивен артрит на Klebsiella ". Това би могло да бъде
определени с обективни тестове, включващи три основни линии на експериментални констатации (79):
(1) Микробите Klebsiella могат да бъдат изолирани от червата на активното вещество
AS пациенти.
(2) Klebsiella антитела могат да бъдат идентифицирани в серумите на активните
AS пациенти.
(3) Klebsiella антигени реагират кръстосано с HLA-B27 и колагени
I, III и IV самостоятелни молекули.
Една от основните трудности при приемането на идеята за " реактивен артрит на Klebsiella " е
липсата на епидемиологична връзка между инфекциите с Klebsiella и AS в България
сравнение с други "реактивни артрити", свързани с други Грам-отрицателни
бактерии, като например Salmonella, Shigella и Yersinia. Възможно е, че Клесиела може
да се изчисти от имунния отговор на гостоприемника след неговата задействаща функция, следователно
премахвайки шансовете за изолиране на бактериите от червата, но инициираното
реакцията все още продължава да протича срещу кръстосано реагиращи само-антигени (80).
Въпреки това концепцията за " реактивен артрит на Klebsiella " може да бъде поставена в една и съща
като други видове "реактивен артрит", които са причинени от червата или урината
бактерии като Yersinia, Shigella, Salmonella, Campylobacter Ureaplasma и
Chlamydia. При тези условия диагнозата може да бъде потвърдена чрез намиране на повишено ниво
специфични антибактериални антитела в серумите със или без изолиране на причинителя
микроби от червата или уринарния тракт на тези пациенти (81), което би могло да се случи
също се появяват при пациентите с АС.
Една точка на критика относно участието на Klebsiella в АС е това
Клебсиеловите щамове, които носят ензима азотаза, са предимно бактерии в почвата,
изразени само в анаеробни условия и открити само във фекалиите на малки
съотношение на пациентите с АС (82). Щамът на Klebsiella, който е замесен в
патогенезата на AS е Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, и двете
продуцират ензими на азотаза и пулуланаза и тяхното присъствие в малки групи от
чувствителните лица биха могли да обяснят защо само 2% от общото население е вероятно
да развива АС. Ако само 20% от HLA-B27 позитивните индивиди развият някои симптоми
на "болестта на B27" все още се занимаваме с голямо население от страдащи, които се нуждаят от нея
ранно и адекватно лечение на тяхното болезнено състояние.
Различни теоретични модели са предложени, за да обяснят "AS-B27"
(79) като "един ген" и "две генни теории".
Предложението за "един ген" все още е твърдо, тъй като няма други гени освен HLA-B27
досега са открити, които показват толкова забележителна асоциация. 4
различни варианти на "една генна теория" включват плазмид, хемотаксис, рецептор и
молекулярна теория на мимикрията.
(1) Плазмидна теория : Групата на Geczy от Сидни предложи заека
антисеруми, създадени срещу плазмиди, присъстващи в някои бактерии, като Klebsiella,
Salmonella или Shigella, притежават цитотоксична активност срещу HLA-B27 позитивна
13
лимфоцити, получени от пациенти с АС, но не и срещу тези, получени от здрави
HLA-B27 позитивни контроли (89). В последващо изследване, обаче, беше установено, че анти-
Антителата на Klebsiella, повдигнати при зайци, могат да се свързват еднакво с HLA-B27 позитивни
лимфоцитите от пациентите с АС, както и здрави контроли (44).
(2) Теория на хемотаксиса : Моделът за хемотаксис първоначално е предложен от група
от Хелзинки, където се предполага, че HLA-B27 позитивните клетки са се увеличили
хемотаксична активност в сравнение с HLA-B27 отрицателни клетки, което в крайна сметка ще доведе
за развитието на АС (84). Друга група е в състояние да потвърди и
специфично HLA-B27 свързано хемотаксично свойство (85). Логично следствие от това
моделът е, че поради повишената хемотаксична активност на имунните клетки,
които всички носят HLA-B27 антигени, неспецифичното възпаление ще бъде засилено
отговор на други вирусни и бактериални антигени. Обаче не изглежда, че HLA-
В27 индивидите са по-склонни да страдат от вирусни или бактериални инфекции.
(3) Теория на рецепторите : рецепторната теория предполага, че HLA-B27 молекулата действа
като канал или кухина, която свързва външен антиген на околната среда. Моделът
е широко изследвана от много изследователски групи, но не е специфична
повсеместното пептидно свързване към HLA-B27 канала е идентифицирано (86, 87).
Въпреки че е общоприето, че повечето HLA молекули свързват пептиди от 8 до 12
аминокиселинни остатъци в дължина, също така е съобщено, че HLA-B27 молекули
може да свързва пептиди с дължина до 33 аминокиселини (88). Също така е показано
че HLA-B27 моноцитите експресират свободни тежки вериги (89) и могат да образуват дисулфид
облигациите (90), но нейното значение за АС не е ясно.
(4) Теория на молекулярната мимикрия : Молекулярната мимикрия се основава на резултатите от
много експериментални проучвания и е съгласен с подобни наблюдения, направени в други
заболявания като ревматична треска и ревматоиден артрит (91, 92). молекулен
моделиране на HLA-B27 молекула под формата на дисулфидно свързване чрез
цистеинов остатък в позиция 67 би довел до частично развиване на алфа-спирала в
пептидната свързваща цепка (93) и това заедно с повишени нива на HLA-B27
експресията при пациенти с АС (94) може да направи тази молекула по-достъпна за пациента
кръстосано реактивни анти- Klebsiella антитела.
Преобладаването на IL-10 и относителната честота на TNF-алфа и интерферон-
гама цитокини при пациенти с "реактивен артрит" (95) и вероятно AS
да помогне на причинителите на микробните агенти да престояват вътре в тялото, като по този начин увеличават
шансовете на тези микроби да задействат автоимунния отговор, поради
продължително излагане на телесните тъкани на високи нива на кръстосано реактивни анти-
микробни антитела.
Биологични данни, получени от няколко животински модела и други такива заболявания
тъй като ревматичната треска и хореята на Sydenham показват, че молекулярната мимикрия е повече
отколкото случайно наблюдение (96).
Освен това, няколко други заболявания като пемфигус, диабет тип I, първични
билиарна цироза, болест на Crohn и множествена склероза също биха могли да бъдат крайният резултат
на механизъм за молекулярна мимикрия (80).
14
ЗНАЧЕНИЕ ЗА РАННО ДИАГНОЗА В УПРАВЛЕНИЕТО НА ПАЦИЕНТИТЕ
С "AS"
Необходими са няколко години за класическите клинични характеристики на АС, по-специално
може да се установи радиологично доказателство за появата на сакроилиит преди диагнозата.
Докато се диагностицира болестта, са налице разрушителните патологични събития
и в този късен етап изглежда трудно да се преодолее увреждането
последиците от заболяването.
Нищо не пречи на пациентите с "болест на B27" повече, отколкото да им кажат: "Не можете да имате
AS, защото нямате рентгенови промени на сакробилити. "
Необходима е ранна диагноза, но проблемът е, че има само "болест на B27"
са били признати през последните 30 години от откриването на връзката между АС
и HLA-B27.
Асоциацията на възпалителната болка в гърба, заедно с някои други признаци
като възпаление при вливане на сухожилия, коляно, бедро, рамо, ребрена клетка
и глезен артрит и остър предшественик, както и наличието на HLA-B27
значително увеличава вероятността състоянието да се счита за "AS" (97).
При 10-годишно последващо проучване на вероятната АС е наблюдавано, че прогресията
от ранна, непълна AS до определена AS, както е показано при радиационния сакроилиит
след 9 +/- 6 години (98).
При плъховете на Луис с Yersinia предизвика артрит, се наблюдава, че
развитието на артрит е напълно предотвратено през първите няколко дни от
антибиотично лечение, докато ако лечението е забавено до една седмица или две по-късно, когато
плъховете са развили артрит, не е наблюдавано подобрение на ставните лезии (99).
Това може да бъде сравнимо с човешките заболявания със сходна патология и да се обясни
успешния ефект на ципрофлоксацин върху пациенти с Yersinia реактивен артрит в САЩ
когото средната болест е била относително кратка (1,9 години) (100) и нейният провал в
пациенти с по-дълга продължителност на заболяването (4,9 години) (101).
Преди повече от 20 години, през 1980 г. Агарвал от Питсбърг подчертава
необходимостта от ранна диагностика на АС и предполага, че пациентите показват клинични признаци
на заболяването, но не трябва да се диагностицира наличието на радиологичен сакролилит
с "пред-анкилозиращ спондилит" или преди AS за кратко (102).
"AS" може да се счита за крайния резултат от повторните атаки на Klebsiella
реактивен артрит.
Предлага се да бъдат разпознати 2 вида реактивен артрит на Klebsiella
при условията на това определение:
"Ранни реактивен артрит срещу Klebsiella " и "Разширен реактивен артрит срещу Klebsiella ".
Таксономичните или диагностичните характеристики на тези две състояния могат да бъдат определени като
следва:
15
Ранният Klebsiella реактивен артрит или пред-AS се казва, че присъства в един
човек, който има:
(1) Артритни симптоми в гръбначния стълб и големи стави (бедрата, коленете, глезените)
за най-малко 3 месеца, свързани с "ранна сутрешна скованост"
който се облекчава чрез упражнения.
(2) Наличие на възпаление на сухожилието в ентези или
увеит с или без положителна семейна история.
(3) Присъствие на HLA-B27.
(4) Наличие на повишени антитела срещу Klebsiella (Titre> 95%
граница на доверие над здрави контроли) по време на епизоди на
възпаление, със или без изолиране на Klebsiella в изпражненията.
(5) Няма радиологични доказателства за сакролилит.
Разширен Klebsiella реактивен артрит или класически AS се казва, че присъстват в един
който има всички характеристики на "Пред-AS" (условия 1-4), но също така има
радиологични доказателства за сакролилит.
Така "напреднал или късен реактивен артрит на Klebsiella " би съответствал на
класическо определение на "AS".
Активното заболяване при такива пациенти може да бъде точно определено, като се използва "Bath AS"
Индекс на активността на заболяванията "(BASDAI), особено когато се използва заедно с
повишените нива на "скоростите на утаяване на еритроцитите" (ESR's) и "С-реактивния протеин"
(CRP) (103).
Използването на горепосочените предложени критерии за диагностициране на преди AS трябва да бъде
извършена само след като ревматолог е изключил други ревматични заболявания.
Все още има малка група от "класически AS" пациенти, които са HLA-B27
отрицателни и отговарят на критериите, определени от групата Linssen (104). Това може да бъде
наречен "HLA-B27 отрицателен AS". Дали Klebsiella участва в тази група е на
момента не е ясно. Също така пациентите с болестта на Рейтър често развиват свойствата на АС.
Значителен брой пациенти с артрит, засягащи няколко стави, за разлика от тях
тези с реактивен артрит, нямат обичайното доказателство за предшестващо състояние
инфекция. Някои от тези пациенти всъщност могат да бъдат случаи на пред-спомагателен или реактивен артрит
след инфекция с Klebsiella или други грам отрицателни бактерии. При реактивен артрит
идентифицирането на иницииращите бактериални агенти не винаги е възможно поради:
относително дългите интервали от седмици до месеци, между началото на инфекцията и
развитие на артритни черти. Освен това, задействащата инфекция може да бъде
асимптоматични и в значителен брой случаи не могат да бъдат подбуждащи микроби
намерен. Такава ситуация може да възникне и при пациенти с ранна АС или дори при пациенти
със синдрома на Рейтър, които след това продължават да развиват класическата AS.
16
Въз основа на предложените критерии, ранна диагностика на пред-АС или ранна Клебисела
реактивен артрит е възможно и поради това може да се започне специфична терапия по време на
ранните стадии на заболяването.
Честотата на тетъчната треска, автоимунно заболяване, причинено от
Стрептококовите инфекции на горните дихателни пътища са почти изчезнали
Западния свят поради ранното използване на антибиотици. Въпреки това, в Третия свят
където достъпът до антибиотици е труден, все още остава сериозен проблем. Базиран на
такива наблюдения в изкореняването на ревматичната треска, подобен подход би могъл да бъде
използвани в ранната терапия на АС.
ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЗА АНТИ-МИКРОБИАЛНА ТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С "AS"
Понастоящем управлението на пациентите с АС включва два основни подхода:
(А) Първата включва употребата на "нестероидни противовъзпалителни средства"
(НСПВС) и понякога "болест модифициращи антиревматични лекарства" (DMARDs) (105)
или дори използването на имуносупресивен и биологичен антитуморен некрозен фактор (анти-
TNF) терапии. (106-108)
(В) Вторият включва физиотерапия, спа-упражнения и постурално обучение
(109) за предотвратяване на скованост и деформации.
НСПВС и DMARD и особено имуносупресивните и биологичните
агентите са ефективни при облекчаване на болката, намаляване на възпалението и подобряване на
качество на живот, комбинирано с упражнения за поддържане на физическата функция (110).
Въпреки това тези лекарства не могат да обърнат съществуващите гръбначни лезии и са
свързани с вредни странични ефекти, като повишен риск от сериозни
бактериални инфекции (111) или дори животозастрашаваща хистопламоза (112).
Използването на други терапевтични мерки заедно с НСПВС и DMARD към
елиминирането или намаляването на микробите на Klebsiella биха могли следователно да окажат благоприятно въздействие върху тях
пациентите с това заболяване.
Тези нови терапевтични стратегии ще включват две основни линии:
(1) Антибиотично лечение
Сулфасалазин е бил и все още се счита от много независими групи за едно от
най-ефективното и добре поносимо лекарство при лечението на пациенти с АС. А 26-
седмично, плацебо контролно проучване показа, че сулфасалазин с ентерично покритие изглежда е бил
ефективен и добре поносим при пациенти с алергична реакция (113). При 3-годишно плацебо контролирано изпитване на
сулфасалазин, е наблюдавана намалена честота на периферен артрит при
лекувани, но не и в контролната група на пациентите с АС (114). 6 месеца рандомизирани, мулти
централно, двойно-сляпо, плацебо контролирано изпитване на сулфасалзин при резистентни пациенти
до лечение с НСПВС показват, че сулфасалазин има по-голяма ефективност от
плацебо (115). Норвежките пациенти с AS, лекувани със сулфасалазин, показаха a
значимо понижение на общия IgA и секреторния IgA в течността за зародишна перфузия, когато
в сравнение със здрави контроли (69). Значително намаляване на концентрацията на
Klebsiella антитела през 26-та седмица на лечението със сулфасалазин е била
17
докладвани при финландски пациенти с AS в сравнение с контролите (116). сулфасалазин
също е установено, че е полезно за предотвратяване на повтарящи се състояния и намаляване на тежестта
на увеит, свързан с AS (117). Много групи са показали, че антимикробната
компонент сулфапиридин е активната част на сулфасалазин (118-120).
Оттук, полезните ефекти на сулфасалазина биха могли да са резултат от анти-
микробно действие и това може допълнително да засили доказателствата за ролята на микробите
патогенезата на АС. Независимо от това, трябва да се подчертае, че пациентите с АС
периферният артрит показва по-лесно благоприятните ефекти на сулфасалазин
тези с аксиално участие. Въпреки че се предполага, че талидомидът има
имуномодулаторни, а не антимикробни свойства, благоприятния ефект върху повече
отколкото 50% от пациентите с АС, е окуражаващо наблюдение (121).
Установено е, че ципрофлоксацин е ефективен при ранното лечение на Yersinia реактивен
артрит. Установено е, че микробите на Yersinia се елиминират от червата
лимфоидни тъкани при 6 от 7 пациенти, получаващи ципрофлоксацин, в сравнение с нито една от 9
пациентите, получаващи плацебо. Освен това пациентите, получаващи плацебо, са имали по-високи нива
от циркулиращите IgA антитела срещу Yersinia в сравнение с пациентите, лекувани с ципрофлоксацин
(100). Напоследък се наблюдава дългосрочно лечение с лимециклин
при пациенти с остър реактивен артрит, е намалял продължителността на артрита през 2007 г
тези с C.trachomatis задейства реактивен артрит (122).
Някои антибиотици са тествани и е установено, че са ефективни срещу Klebsiella
инфекции. Някои от тези антибиотици включват: Цефалоспорини, аминогликозиди,
мезолоцилин, пиперацилин, ципрофлоксацин, азтреонам, триметоприн-сулфаметоксазол и
имипенем (123). Обаче търсене за намиране на други антибиотици, които могат да имат
по-специфични и ефективни действия по отношение на микробите на Klebsiella са очевидно необходими.
Все още няма клинични данни, които да подкрепят полезното използване на антибиотици в АС
(124), но съществена пречка е трудността при идентифициране на ранните случаи (125), когато
такава терапия може да прекрати процеса на заболяването.
(2) Ниско нишестено нишесте
Диетичното нишесте (ХЛЯБ, РАСТЕНИЯ, САКА и PASTA) осигурява хранителни вещества
материали, необходими за растежа на чревните бактерии.
Нормалните субекти не усвояват 5-20% от хранителната нишесте, присъстваща в пшеничното брашно,
обикновено присъстващи в хляб и тестени изделия, както се оценява чрез перорален водород след хранене
екскреция, като по този начин позволяват остатъчните въглехидратни съединения да се използват като
субстрати за растежа на бактериалните микроби в дебелото черво (126).
18
Проучванията in vitro показват, че средният брой микроби от Klebsiella за 3
бяха намерени различни захари (глюкоза, захароза и лактоза) на грам субстрат
да бъде значително по - висока в сравнение със стойността, получена след инкубацията с
11 различни аминокиселини, което показва, че протеиновите компоненти са сравнително
неефективни субстрати за бактериален растеж и пролиферация (127).
Освен това микробите на Klebsiella не изглежда да растат на растителна и плодова целулоза
(128).
В едно експериментално проучване плъховете, които са били хранени с картофено нишесте, показват увеличение
в броя на чревните бактерии (129).
В клинично проучване Finegold и колегите извършиха бактериални култури на 47-годишна възраст
вегетариански субекти с високо съдържание на нишесте / ниско протеинова диета и ги сравняваха с 45
Американски субекти на една всеядна диета, включваща ниско нишесте и високо съдържание на протеини
Разход на гориво. Средният брой микроби на Klebsiella в групата с "високо съдържание на нишесте" е бил
30 000 бактерии на грам фекалии в сравнение със стойността от 700 бактерии на грам
фекалиите при тези с високо съдържание на протеини (130).
В друго проучване се наблюдава, че мнозинството от пациентите с АС, които са на
"Ниско нишестено нишесте в Лондон" (НЯМА ХЛЯБ, НЯМА КАРТОФИ, НЯМА КОЖИ, НЕ ПАСТА
и НЕ ОРИЗ), диета с ниско съдържание на нишесте и високо съдържание на протеини и плодове,
тежестта на техните симптоми, както и намаляването на техните нужди
НСПВС. Установено е, че това клинично подобрение корелира с намаление на общия брой
серум IgA, който измерва чревната флора и също така намаляването на възпалението
измерена чрез ESR (131).
Група от 74 произволно избрани пациенти в АС, които посещават "АС изследователска клиника" в гр
в болницата Middlesex в Лондон бе поискано да участват в отворено проучване,
включващи "ниско съдържание на нишесте, високо съдържание на протеини, висококачествени и плодови диети"
(Таблица 3) за период от 10 месеца. Пациентите са били лекувани
фенилбутазон, индометацин или други НСПВС. Сравнение на хемоглобина и
ESR се провежда преди и след приключване на изпитването. Средният ESR
намалява значително при всички групи изследвани хемоглобин с най-високи капки
в ESR измерванията при тези с ниски нива на хемоглобина. По този начин използването на "ниско
нишестена диета "може да бъде полезна за предотвратяване на растежа на чревната бактерия Klebsiella ,
като по този начин намаляват възпалението при тези пациенти с АС и продуцират клинично
подобрение (132).
19
Поради това се предлага комбинация от специфични за Klebsiella антибиотици, дадени в
кратки курсове, особено при атаки на "Klebsiella реактивен артрит" заедно с
"диета с ниско съдържание на нишесте / високо съдържание на протеини" може да има благоприятен ефект върху пациентите с АС
особено ако са започнали в ранните стадии на заболяването. Тези мерки трябва
да бъдат в допълнение към съществуващите методи за лечение, като НСПВС и
имуносупресивни и биологични агенти. Използването на "ниско съдържание на нишесте /
високо плодова диета "също може да намали нуждата от високи дози НСПВС и
имуносупресивни и биологични агенти, като по този начин намалява вероятността от
нежелани странични ефекти. Необходимо е да се определят перспективни контролирани проучвания
значението на тези мерки при лечението на пациенти, страдащи от AS.
20
Таблица 3: Лондон "AS ниско съдържание на нишесте диета" Препоръчителна терапия за пациенти с АС
Намален прием на следните храни, съдържащи нишесте
(1) Хляб и бисквити
• Хляб (бял, кафяв, пълнозърнест и т.н.) в много ограничени количества.
• Кръстосани бисквити, бисквити (бисквити), крекери за крем и клонки.
• Торти, пудинги и пайове.
• Пуканки.
(2) Макаронени изделия
• Macaronis, юфка, спагети, сладкиши, пици и други тестени изделия.
(3) Райс
• Кафяво, бяло, варено, пържено или в пудинги.
(4) Картофи
• Печени, варени, пържени, печени или пюре картофи и картофни чипсове ("чипове").
Повишен прием на протеини, зеленчуци и плодове
(1) Месо
• Говеждо, свинско, агнешко, бекон, салам, говеждо месо, обяд на месо, грънчарско месо, шунка,
и телешко месо.
• Пиле, пуйка, патица или друго птиче месо.
(2) Риба
• Бяла риба, като треска, пикша, писия, морски език и др.
• Раци, като раци, омари, скариди, шампанско, гъби, миди и стриди.
• Херинга, сьомга, скумрия, риба тон, сардина (консервирана в масло, саламура или домат).
(3) Мляко и млечни продукти
• прясно, сушено или кондензирано мляко, обикновени и ароматизирани кисело мляко, всички видове сирене.
(4) Яйца
• Подготвени по какъвто и да е начин.
(5) Зеленчуци
• Всички зелени зеленчуци като зеле, кълнове, тиквички, спанак, броколи и др
моркови, карфиол, гъби, чушки и др.
• Всички салатни зеленчуци като маруля, краставица, целина, домати, крем и др
(6) Плодове
• Всички видове плодове.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
(1) Микробите Klebsiella имат пряка роля в патогенезата на АС
въз основа на резултатите от микробиологичното, серологичното и молекулното
проведени от различни независими изследователски групи
в целия свят.
(2) AS изглежда е крайният резултат от повтарящи се епизоди на
Klebsiella реактивен артрит.
(3) Пациентите с предварително AS могат да бъдат идентифицирани с помощта на новата диагностика
критерии и могат да бъдат лекувани с анти- Klebsiella терапия, включваща
"Ниско съдържание на нишесте / високо съдържание на протеини в плодовете" заедно със съществуващите
методи на лечение, които биха могли да намалят тежестта
и броя на пристъпите при това заболяване.
(4) Необходимо е да се направи оценка на перспективните контролирани проучвания
анти- Клебишела в управлението на АС.
БЛАГОДАРНОСТИ
Благодарим на попечителите на болницата в Middlesex, "Изследването на артритите
Кампания "и" Американските приятели на кралския колеж "за тяхната подкрепа.
ПРЕПРАТКИ
(1) Брофи S, Маккей К, Ал-Саиди А, Тейлър Г, Калин А. Естествената история на
анкилозиращ спондилит, дефиниран чрез радиологична прогресия.
J Rheumatol 2002; 29: 1236-3.
(2) Арнет ФК. Анкилозиращ спондилит. В Koopman WJ Ed. Артрит и съюзниците
условия. Филаделфия, Липинкот Уилямс и Уилкинс. 2001; 1311-3.
(3) Calin A. В: Isenberg DA, Maddison PJ, Woo P и Glass DN Eds. Оксфорд
Учебник по ревматология. Oxford University Press 2004: 754-66.
(4) Boonen A, de Vet H, van der Heijde D, van der Linden S. Работно състояние и неговата
детерминанти при пациенти с анкилозиращ спондилит. Систематично
литературен преглед. J Rheumatol 2001; 28: 1056-62.
(5) Brewerton DA, Hart FD, Nicholls А, Cafferty MFP, James DCO, Sturrock RD
Анкилозиращ спондилит и HL-A 27. Lancet 1973; 1: 904-7.
(6) Schlosstein L, Terasaki PI, Bluestone Е, Pearson СМ. Високо асоцииране на
HLA антиген W27 с анкилозиращ спондилит. N Eng J Med 1973; 288:
N Eng J Med 1973; 288: 704-6.
21
(7) Hammer RE, Maika SD, Richardson JA, Taurog JD. Спонтанно възпаление
болест при трансгенни плъхове, експресиращи HLA-B27 и човешки Beta2m. Животно
модел на свързаните с HL-B27 човешки заболявания. Cell 1990; 63: 1099-112.
(8) Taurog JD, Maika SD, Simmons WA, Breban М, Hammer RE. Чувствителност към
възпалителното заболяване в HLA-B27 трансгенни линии на плъхове корелира с нивото
от експресията на В27. J Immunol 1993; 150: 4168-78.
(9) Кан МА. Спондилоартропатии. Редакционен преглед.
Curr Opin Rheumatol 1996; 8: 267-8.
(10) Шейхан NJ. Разклоненията на HLA-B27. JR Soc Med 2004; 97: 10-4.
(11) Karr RW, Hahn Y, Schwartz RD. Структурна идентичност на човека
хистосъвместими левкоцитни антигени B27 молекули от пациенти с
анкилозиращ спондилит и нормални индивиди.
J Clin Invest 1982; 69: 443-50.
(12) Coppin HL, McDevitt HO. Отсъствие на полиморфизъм между HLA-B27
геномни екзонни последователности, изолирани от нормални донори и анкилозиращи
пациентите със спондилит. J Immunol 1986; 137: 2168-72.
(13) Higgins CM, Lund T, Shipley ME, Ебрингер А, Sadowska-Wroblewska М,
Крейг РК. Анкилозиращ спондилит и HLA-B27: рестриктазен фрагмент
полиморфизъм и секвениране на HLA-B27 алел от a
пациент с анкилозиращ спондилит. Ann Rheum Dis 1992; 51: 855-62.
(14) Grumet FC, Fendly BM, Engleman EG. Моноклонален анти-HLA-B27
антитяло (В27М). Производство и липса на откриваема разлика при типизиране
между пациенти с анкилозиращ спондилит, синдром на Reiter и
нормални контроли. Lancet 1981; 2: 174-6.
(15) Verjans GM, van der Linden SM, van Eys GJ, de Waal LP, Kijlstra A.
Полиморфизъм на дължината на ограничаващия фрагмент на туморната некроза
фактор при пациенти с анкилозиращ спондилит.
Arthr Rheum 1991; 34: 486-9.
(16) Goedecke V, Crane AM, Jaakkola Е, et al. Полиморфизъм на интерлевкин 10
при анкилозиращ спондилит. Genes Immun 2003; 4: 74-6.
(17) Martinez-Borra J, Gonzales S, Lopez-Vazquez А et al. Само HLA-B27
отколкото халотипи от клас I, свързани с B27, допринасят за анкилозирането
податливост към спондилит. Hum Immunol 2000; 61: 131-9.
(18) Сампайо-Баррос PD, Conde RA, Donadi EA и др. недиференциран
спондилоартропатии в бразилците: важността на HLA-B27 и
B7-CREG алели при характеризиране и прогресия на заболяването.
J Rheumatol 2003; 30: 2632-7.
(19) Eastmond CJ, Woodrow JC. Несъответствие при анкилозиращ спондилит
в монозиготни близнаци. Ann Rheum Dis 1877; 36: 360-4.
(20) Brown MA, Kennedy LG, Macgregor AJ et al. Податливостта на
анкилозиращ спондилит при близнаци: ролята на гените, HLA и
заобикаляща среда. Arthr Rheum 1997; 40: 1823-8.
22
(21) Ебрингер А, Ghuloom M, Ptaszynska Т, Уилсън С. Роля на микроорганизмите
в етиопатогенезата на HLA-B27 заболявания. В: Veys Е и Mielants Н.
Изд. Спондилоартропатии - участие на червата. Амстердам,
Experta Medica, Elsevier, 1987; 235-47.
(22) Taurog JD, Richardson JA, Croft JT et al. Замърсяващото състояние предотвратява
развитие на възпалителни заболявания на червата и ставите при HLA-B27
трансгенни плъхове. J Exp Med 1994; 180: 2359-64.
(23) Van der Paardt M, Dijkmans B, Giltay E, Van der Horst-Bruinsma I. Dutch
пациентите с родилен и спорадичен анкилозиращ спондилит не се различават
фенотип на заболяването. J Rheumatol 2002; 29: 2583-4.
(24) Mason RM, Мъри РС, Оатс ЖК, Млад АС. Простатит и анкилозиращ
спондилит. Br Med. J 1958; 1: 748-51.
(25) Ebringer А, Cowling Р, Ngwa-Suh N, James DCO, Ebringer RW.
Кръстосана реактивност между видовете Klebsiella aerogenes и В27 лимфоцита
антигени като етиологичен фактор при анкилозиращ спондилит. В: Dausset J,
Svejgaard A. Eds, HLA и болестта Париж, INSERM, 1976; 58: 27.
(26) Cowling Р, Ebringer R, EbringerA. Асоциация на възпалението с повдигнати
серумен IgA при анкилозиращ спондилит. Ann Rheum Dis 1980; 39: 545-9.
(27) Collado A, Sanmarti R, Brancos MA, et al. Имуноглобулин А и С-реактивен
протеинови нива при анкилозиращ спондилит. Ann Rheum Dis 1987; 46: 719-20.
(28) Hocini Н, Iscaki S, Benlahrache С, et al. Повишени нива на серумния IgA като
IgA1 мономери при анкилозиращ спондилит. Ann Rheum Dis 1992; 51: 790-2.
(29) Collado A, Sanmarti R, Serra С, et al. Серумните нива на секреторния IgA в
анкилозиращ спондилит. Scand J Rheumatol 1991; 20: 153-8.
(30) Maki-Ikola O, Nissila М, Lehtinen К, Leirisalo-Ropo М, Granfors К.
IgA1 и IgA2 подкласните антитела срещу Klebsiella pneumoniae в
серумите от пациенти с периферни и аксиални видове анкилозиращи
спондилит. Ann Rheum Dis 1995; 54: 631-5.
(31) Collado A, Gratacos J, Ebringer A, et al. Серумна IgA анти- Klebsiella
антитела при пациенти с анкилозиращ спондилит от Каталония.
Scand J Rheum 1994; 23: 119-23.
(32) Trull A, Ebringer A, Panayi GS, Ebringer R, James DCO. HLA-B27 и
имунния отговор към ентеробактериалните антигени при анкилозиращ
спондилит. Clin Exp Immunol 1984; 55: 74-80.
(33) Тани Y, Tiwana Н, Hukuda S, et al. Антитела към Klebsiella, Proteus и
HLA-B27 пептиди при японски пациенти с анкилозиращ спондилит и
ревматоиден артрит. J Rheumatol 1997; 24: 109-14.
(34) Tiwana Н, Wilson С, Walmsley RS, et al. Отговорите на антителата на червата
бактерии в анкилозиращ спондилит, ревматоиден артрит, болест на Crohn
и улцерозен колит. Rheumatol Int 1997; 17: 11-6.
(35) Maki-Ikola O, Penttinen М, von Essen R, Gripenberg-Lerche C, Isomaki Н,
23
Granfors К. IgM, IgG и IgA клас ентеробактериални антитела в серума
и синовиална течност при пациенти с анкилозиращ спондилит и ревматоиден
артрит. Br J Rheum 1997; 36: 1051-3.
(36) Stone MA, Payne U, Schentag C, Rahman Р, Pacheco-Tena C, Inman RD.
Сравнителните имунни отговори към кандидат-артритогенните бактерии не
потвърждават доминиращата роля на Klebsiella pneumoniae в патогенезата на
фамилен анкилозиращ спондилит. Ревматология (Оксфорд) 2004; 43: 148-55.
(37) Welsh J, Avakian Н, Cowling Р, et al. Анкилозиращ спондилит, HLA-B27 и
Br J Exp Pathol 1980; 61: 85-91.
(38) Avakian Н, Welsh J, Ebringer А, Entwistle СС. Анкилозиращ спондилит,
HLA-B27 и Klebsiella: II. Проучвания с кръстосана реактивност с човешка тъкан
типизиране на серуми. Br J Exp Pathol 1980; 61: 92-6.
(39) Ван Бохен CG, Grumet FC, Zanen HC. Идентификация на HLA-B27M1
и М2 кръстосано реактивни антигени в Klebsiella, Shigella и Yersinia.
Immunology 1984; 52: 607-10.
(40) Ogasawara М, Kono DH, Yu DTY. Мимикрия на човешката хистосъвместимост
HLA-B27 антигени от Klebsiella pneumoniae.
Infect Immun 1986; 51: 901-8.
(41) Toivanen A, Stahlberg TH, Granfors К, Ебрингер А. Липса на антитела
до Yersinia enterocolitica при пациенти с анкилозиращ спондилит в Лондон.
Lancet 1986; 2: 1400-1.
(42) Schwimmbeck PL, Yu DTY, Oldstoned MBA. Автоантитела срещу HLA-B27
в серумите на HLA-B27 пациенти с анкилозиращ спондилит и Reiter's
синдром: Молекулярна мимикрия с потенциал Klebsiella pneumoniae
механизъм на автоимунно заболяване. J Exp Med 1987; 166: 173-81.
(43) Husby G, Tsuchiya N, Schwimmbeck PL, et al. Кръстосано реактивен епитоп с
Klebsiella pneumoniae азотаза в ставната тъкан на HLA-B27 +
пациенти с анкилозиращ спондилит. Arthr Rheum 1989; 32: 437-45.
(44) Baines М, Ебрингер А, Авакян Н, Самуел Д, Джеймс ДСО. Използването на ензим
имуноанализ (EIA) и анализ за радиообразуване, за да се изследва кръстосаната реактивност
от антигени на Klebsiella и HLA-B27 при пациенти с анкилозиращ спондилит и
здрави контроли. Scand J Rheum 1990; 19: 341-9.
(45) Fielder М, Pirt SJ, Tarpey I, et al. Молекулярна мимикрия и анкилозиращ спондилит:
възможна роля на нова секвенция в пулуланазата на Klebsiella pnumoniae.
FEBS Lett 1995; 369: 243-8.
(46) Тани Y, Sato Н, Tanaka N, Mori К, Doida Y, Hukuda S. Serum IgAl и IgA2
подклас антитела срещу колагени при пациенти с анкилозиращ спондилит.
Scand J Rheum 1997; 26: 380-2.
(47) Ахмади К, Уилсън С, Тивана Н, Ебрингер А, Шанмуганантан С, Биндер А.
Антитела срещу азолаза редуктаза на Klebsiella pneumoniae при пациенти с
анкилозиращ сондилит. Ann Rheum Dis 1998; 57: 441.
(48) Wilson С, Rashid T, Tiwana Н, et al. Отговорите на цитоксичността към пептидните антигени
при ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит. J Rheumatol 2003; 30: 972-8.
24
(49) Gaston JS. Реактивен артрит и ентеропатична артропатия. В: Isenberg DA,
Maddison PJ, Woo P и Glass DN Eds. Оксфорд Учебник по Ревматология.
Oxford, Oxford University Press, 2004: 779-87.
(50) Bjarnason I, Helgason KO, Geirsson AJ, et al. Подклехно чревно възпаление
и промените в сакроилите при роднини на пациенти с анкилозиращ спондилит.
Gastroenterology 2003; 125: 1598-605.
(51) Wright V. Серонегативен полиартрит: единна концепция.
Arthr Rheum 1978; 21: 619-33.
(52) Palm O, Moun B, Ongre A, Gran JT. Разпространение на анкилозиращото
спондилит и други спондилоартропатии сред пациентите с
възпалителна болест на червата: популационно проучване (проучването IBSEN).
J Rheumatol 2002; 29: 511-5.
(53) Mielants H, Veys EM, Joos R, Cuvelier С, De Vos M. Повтаря се
илеоколоноскопия при реактивен артрит. J Rheumatol 1987; 14: 456-8.
(54) Tiwana Н, Natt RS, Benitez-Brito R, et al. Съответствие между
имунен отговор към колагени тип I, III, IV и V и Klebsiella
пневмония при пациенти с болест на Crohn и анкилозиращо
спондилит. Ревматология (Оксфорд) 2001; 40: 15-23.
(55) Mielants H, Veys ЕМ, Cuvelier С, De Vos М. Илеоколоноскопски
открития при серонегативни спондилоартропатии.
Br J Rheumatol 1988; 27 (Suppl.2): 95-105.
(56) Smith DM, Gibson RA, Brooks PM. Анормална пропускливост на червата в
анкилозиращ спондилит и ревматоиден артрит.
J Rheumatol 1985; 12: 299-305.
(57) Martinez-Gonzalez O, Cantero-Hinojosa J, Paule-Sastre Р, Gomez-Magan JC,
Салватие Риос. Чревна пропускливост при пациенти с анкилозиращ
спондилит и техните здрави роднини. Br J Rheum 1994; 33: 644-7.
(58) Porzio V, Biasi G, Corrado А, et al. Интестинална хистологична и ултраструктурна
възпалителни промени в спондилоартропатията и ревматоидния артрит.
Scand J Rheum 1997; 26: 92-8.
(59) Lionetti Р, Pupi A, Veltroni М, et al. Доказателство за субклинично възпаление от
99-метрова сцинтиграфия на левкоцити от технеций при пациенти с положителна HLA-B27
активна спондилоартропатия. J Rheumatol 2000; 27: 1538-41.
(60) Ebringer R, Cooke D, Cowdell DR, Cowling Р, Ебрингер А. Анкилозиращо
спондилит: Klebsiella и HLA-B27. Rheumatol Rehab 1977; 16: 190-6.
(61) Eastmond CJ, Willshaw HE, Burgess SE, Shinebaum R, Cooke EM, Wright V.
Честота на фекалните Klebsiella aerogenes при пациенти с анкилозиращо заболяване
спондилит и контрол по отношение на индивидуалните характеристики на заболяването.
Ann Rheum Dis 1980; 39: 118-23.
(62) Kujath K, Kekow M, Drynda S, Podschun R, Sahly Н, Kekow J. Присъствието на
Klebsiella във фекалии и петна при пациенти със и без анкилозиращо
спондилит - Изолиране на множество видове Klebsiella и К серотипове.
25
(Резюме) Arthr Rheum 2001; 44: (Suppl.9), S1103.
(63) Хънтър Т, Хардинг GK, Kaprove RE, Schroederf ML. Фекален превоз на различни
Видове Klebsiella и Enterobacter при пациенти с активно анкилозиращо заболяване
спондилит. Arthr Rheum 1981; 24: 106-8.
(64) Kuberski TT, Morse HG, Оцени RG, Bonnell MD. Повишено възстановяване на
Klebsiella от стомашно-чревния тракт на синдрома на Reiter и анкилозиращ
пациентите със спондилит. Br J Rheum 1983; 22 (Suppl.2): 85-90.
(65) Ван Кретен Е, Huber-Bruning O, Vandenbroucke JP, Willers JMN. Не
- убедителни доказателства за епидемиологична връзка между Klebsiella и
анкилозиращ спондилит. J Rheum 1991; 18: 384-8.
(66) Smith GW, Blackwell CC, Nuki G. Фекална флора при спондилоартропатия.
Br J Rheum 1997; 36: 850-4.
(67) Toivanen Р, Hansen DS, Mestre F, et al. Соматични серогрупи, капсулни видове
и видове фекални Klebsiella при пациенти с анкилозиращ спондилит.
J Clin Microbiol 1999; 37: 2808-12.
(68) Stodell MA, Бътлър RC, Zemelman VA, Хенри К, Брейвъртън DA. Повишена
брой IgG-съдържащи клетки в ректален ламинат propria на пациенти с
анкилозиращ спондилит. Ann Rheum Dis 1984; 43: 172-6.
(69) Feltelius N, Hvatum М, Brandtzaeg Р, Knutson L, Hallgren R. Увеличена
сенниращ йониуален IgA и IgM при анкилозиращ спондилит: Нормализация
след лечение със сулфасалазин. J Rheumatol 1994; 21: 2076-81.
(70) Maki-Ikola O, Leirisalo-Repo М, Turunen U, Granfors К. Асоциация на червата
възпаление с повишени серумни IgA клас концентрации на Klebsiella антитела
при пациенти с аксиален анкилозиращ спондилит: Последици за различни
патогенетични механизми за аксиални и периферни AS?
Ann Rheum Dis 1997; 56: 180-3.
(71) Маки-Икола О, Халгрен Р, Канюр L, Фелтейус Н, Кнутсон Л, Гранфорс К.
Повишено йоново производство на антитела срещу Klebsiella и други
Ентеробактерии при пациенти с анкилозиращ спондилит и ревматоиден
артрит. Ann Rheum Dis 1997; 56: 421-5.
(72) Fournier AM, Denizet D, Delagrange A. La lymphgraphie dans la
снодилартрит анкилозант.
Journal of Radiology and Electrology 1969; 50: 773-84.
(73) Sahly H, Podschun R, Sass R, et al. Серумни антитела срещу Klebsiella
капсулни полизахариди в анкилозиращ спондилит.
Arthr Rheum 1994; 37: 754-9.
(74) Maki-Ikola O, Nissila М, Lehtinen К, Granfors К. IgA клас серум
антитела срещу 3 различни серотипа на Klebsiella при анкилозиране
спондилит. Br J Rheum 1998; 37: 1299-302.
(75) Ебрингер А, Wilson С. HLA молекули, бактерии и автоимунност.
J Med Microbiol 2000; 49: 305-11.
(76) Ахмади К, Уилсън С, Тивана Н, Биндер А, Ебрингер А. Антитела към
26
Klebsiella pneumoniae липополизахариди при пациенти с анкилозиращ
спондилит. Br J Rheum 1998; 17: 1330-3.
(77) Maki-Ikola O, Lehtinen К, Toivanen Р, Granfors К. Антитела към
Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Proteus mirabilis в
серуми от анкилозиращ спондилит с / без ирит и ентезит.
Br J Rheum 1995; 34: 418-20.
(78) Sahly H, Podschun R, Rekow J, Nolte В, Gross WL, Ullmann U. Humoral
имунен отговор към капсулни полизахариди Klebsiella в HLA-B27
положителни пациенти с остър предшественик и анкилозиращ спондилит.
Autoimmunity 1998; 28: 209-215.
(79) Ебрингер А. Анкилозиращ спондилит се причинява от Klebsiella. доказателства
от имуногенни, микробиологични и серологични изследвания.
Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 105-21.
(80) Олдстоун MBA. Молекулярна мимикрия и имунно медиирани заболявания.
FASEB J 1998; 12: 1255-65.
(81) Wollenhaupt J, Scnarr A, Kuipers JG. Бактериални антигени при реактивен артрит
и спондартрит. Рационално използване на лабораторните изследвания при диагностициране и диагностициране
последващи действия. В: Zeidler Н и Schumacher HR. Eds, Спондилоартропатии.
Baillieres Clin Rheumatol 1998; 12: 627-47.
(82) Ръсел AS, Suarez-Almazor ME. Анкилозиращият спондилит не е причинен от
Klebsiella. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 95-104.
(83) Seager К, Башир HV, Geczy AF, Edmonds JP, Де-Вере Тиндал А. Доказателство
за специфичен B27 свързан клетъчен повърхностен маркер върху лимфоцити на пациенти
с анкилозингспондилит. Nature 1979; 277: 68-70.
(84) Repo Н, Leirisalo М, Koivuranta Р, et al. Неутрофилна функция и HLA-B27.
Br J Rheum 1983; 22 (Suppl.2): 168-71.
(85) Pease CT, Fordham JN, Currey HLF. Полиморфнуклеарна молекула,
анкилозиращ спондилит и HLA-B27. Ann Rheum Dis 1984; 43: 279-84.
(86) Khare SD, Bull MJ, Hanson J, Luthra HS, Дейвид CS. Спонтанно възпаление
болестта при HLA-B27 трансгенни мишки е независима от молекулите от клас II. А
ролята на пептидите, получени от тежката верига на В27 и не-В27.
J Immunol 1998; 160: 101-6.
(87) Лопес де Кастро. JA. Патогенната роля на HLA-B27 при хроничен артрит.
Curr Opin Immunol 1998; 10: 259-66.
(88) Urban RG, Chiez RM, Lane WS, et al. Съдържа подклас от молекули HLA-B27
пептиди, които са много по-дълги от неамерикантите.
Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1534-8.
(89) Tsai WC, Chen CJ, Yen JH, et al. Безплатна HLA клас I тежка верига
моноцити. Потенциална роля в патогенезата на спондилоартропатиите.
J Rheumatol 2002; 29: 966-72.
(90) Алън RL, O'Callaghan CA, McMichael AJ, Bowness P. Режещ ръб: HLA-B27
могат да образуват нова бета 2-микроглобулинова свободна тежка верига хомодимерна структура.
27
J Immunol 1999; 162: 5045-8.
(91) Ebringer А, Baines М, Ptaszynska Т. Spondyloarthritis, uveitis, HLA-B27 и
Klebsiella. Immunol Rev 1985; 86: 101-16.
(92) Raybourne RB, Bunning VK, Williams KM. Реакция на анти-HLA-B
моноклонални антитела с протеини на обвивката на видовете Shigella . доказателства
за молекулярна мимикрия в спондилоартропатията.
J Immunol 1988; 140: 3489-95.
(93) Едуардс JCW, Bowness P, Archer JR, Jekyll и Hyde: преобразуването на
HLA-B27. Immunol Today 2000; 21: 256-60.
(94) Cauli A, Dessole G, Fiorillo МТ, et al. Увеличено ниво на експресия на HLA-B27 в
анкилозиращ спондилит в сравнение със здрави HLA-B27 позитивни
субекти: евентуален по-нататъшен фактор на податливост в развитието на заболяването.
Ревматология (Оксфорд) 2002; 41: 1375-9.
(95) Simon AK, Seipelt Е, Sieper J. Различни модели на Т-клетъчни цитокини в
възпалителен артрит. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8562-6.
(96) Олдстоун MBA. Молекулярна мимикрия като механизъм за причината и a
сонда за разкриване на етиологични агенти на автоимунното заболяване.
Curr Top Microbiol Immunol 1989; 145: 127-135.
(97) Rudwaleit М, van der Heijde D, Khan MA, Braun J, et al. Как да диагностицираме
аксиален спондилоартрит рано? Ann Rheum Dis 2004; 63: 535-43.
(98) Mau W, Zeidler Н, Mau R, et al. Клинкалните характеристики и прогнозата са възможни
анкилозиращ спондилит. Резултатите от 10-годишно проследяване.
J Rheumatol 1988; 15: 1109-14.
(99) Zhang Y, Toivanen A, Toivanen P. Експериментална Yersinia задейства реактивно
артрит: ефект от 3-седмичен курс на ципрофлоксацин.
Br J Rheumatol 1997; 36: 541-6.
(100) Hoogkamp-Korstanje JA, Moesker Н, Bruyn GA. Ципрофлоксацин срещу
плацебо за лечение на реактивен артрит, предизвикан от Yersinia enterocolitica .
Ann Rheum Dis 2000; 59: 914-7.
(101) Toivanen A, Yli-Kerttula Т, Luukkainen R, Merilahti-Palo R, Granfors К,
Seppala J. Ефект на антимикробното лечение върху хроничен реактивен артрит.
Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 301-7.
(102) Agarwal A. Пред-анкилозиращ спондилит. В: Moll JMH Ed. Анкилозиращ
спондилит. Единбург, Чърчил Ливингстоун, 1980: 69-75.
(103) Калин А, Nakache JP, Gueguen А, Zeidler Н, Mielants Н, Dougados M.
Дефиниране на болестната активност при анкилозиращ спондилит: е комбинация от
променливи (индекс на активността на заболяването на анкилозиращ спондилит на заболяването) an
подходящ инструмент? Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 878-82.
(104) Linssen А. В27-позитивен срещу В27-отрицателен disese.
Scand J Rheum 1990; 87 (Suppl.1); 111-8.
(105) Mease PJ. Болест, модифициращ антиревматичната лекарствена терапия за
28
спондилоартропатии: напредък в лечението.
Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 205-12.
(106) Braun J, Brandt J, Listing J, Rudwaleit М, Sieper J. Biological therapies in
спондилоартрит: нови възможности, нови предизвикателства.
Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 394-407.
(107) Cormack PL, Wellington K. Etanercept при анкилозиращ спондилит.
BioDrugs 2004; 18: 199-205.
(108) Tan AL, Марзо-Ортега Н, О'Конър П, Фрейзър А, Емири Р, Макгонагъл Д.
Ефикасността на анакинра при активен анкилозиращ спондилит: клинична и магнитна
Резонансно изобразяване. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1041-5.
(109) Van Tubergen A, Landewe R, van der Heijde D, et al. Комбиниран спа център
упражнението е ефективно при пациенти с анкилозиращ спондилит: a
рандомизирано контролирано изпитване. Arthr Rheum 2001; 45: 430-8.
(110) Бостан Е., Борман П, Бодур Н, Барка Н. Функционално увреждане и качество
от живота при пациенти с анкилозиращ спондилит. Rheum Int 2003; 23: 121-6.
(111) Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P. Сериозни бактериални инфекции в
пациенти с ревматоиден артрит при терапия с анти-TNF алфа.
Ревматология (Оксфорд) 2003; 42: 617-21.
(112) Lee JH, Slifman NR, Gershon SK, et al. Застрашаваща живота хистоплазмоза
усложнява имунотерапията с антагонисти на тумор некротизиращ фактор алфа
инфликсимаб и етанерцепт. Arthr Rheum 2002; 46: 2565-70.
(113) Nissila М, Lehtinen К, Leirisalo-Repo М, Luukkainen R, Mutr O, Yli-Kerttula U.
Сулфасалазин за лечение на анкилозиращ спондилит: 26-седмично плацебо
Контролирано клинично изпитване. Arthr Rheum 1988; 31: 111-6.
(114) Kirwan J, Едуардс А, Хютфелд В, Томпсън Р, Курйе Х. Курсът на
установен анкилозиращ спондилит и ефектите на сулфасалазин над 3
години. Br J Rheum 1993; 32: 729-33.
(115) Dougados М, van der Linden S, Leirisalo-Repo М, et al. Сулфасалазин в
лечение на спондилоартропатия: Рандомизирано, многоцентрово, двойно сляпо,
плацебо контролирано проучване. Arthr Rheum 1995; 38: 618-27.
(116) Nissila M, Lahesmaa R, Leirisalo-Repo М, Lehtinen К, Toivanen Р, Granfors К.
Антитела срещу Klebsiellapneumoniae, Escherichia coli и Proteus mirabilis
при анкилозиращ спондилит: Ефект от лечението със сулфасалазин.
J Rheumatol 1994; 21: 2082-7.
(117) Бенитес дел Кастило JM, Гарсия-Санчес Ж, Ирадиер Т, Банарес А. Сулфасалазин
в превенцията на предния увеит, свързан с анкилозиращ спондилит.
Eye 2000; 14: 340-3.
(118) Pullar Т, Hunter JA, Cappell HA. Кой компонент на сулфасалазин е активен
при ревматоиден артрит? Br Med. 1985; 290: 1535-8.
(119) Neumann VC, Taggart AJ, Le Gallez Р, Astbury C, et al. Проучване, което трябва да се определи
активната част на сулфасалазин при ревматоиден артрит.
J Rheumatol 1986; 13: 285-7.
29
(120) Тагарт А, Гардинър Р, МакЕвой Ф, Хопкинс Р, Бърд Х. Кое е активното
част от сулфасалазин в анкилозиращ спондилит?
Arthr Rheum 1996; 39: 1400-5.
(121) Huang F, Wei JC, Brabn М. Thalidomide при анкилозиращ спондилит.
Clin Exp Rheumatol 2002; 20 (Доп. 28): s158-61.
(122) Laasila К, Laasonen L, Leirisalo-Repo М. Антибиотично лечение и
дългосрочна прогноза на реактивен артрит. Ann Rheum Dis 2003; 62: 655-8
(123) Камери HF. Антимикробни агенти, Общи съображения. В:
Hardman JG, Limbird LE Eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological
Основа на терапевтиката. Ню Йорк, McGraw Hill 2001; 1143-70.
(124) Leirisalo-Repo M. Терапевтични аспекти на спондилоартропатиите - преглед.
Scan J Rheum 1998; 27: 323-8.
(125) Zeidler Н. Недиференциран артрит и спондилоартропатия като основен
проблем на диагнозата и класификацията.
Scand J Rheum 1987; 16 (Suppl. 65): 54-62.
(126) Anderson IH, Levine AS, Levitt MD. Непълно усвояване на
абсорбция в пшенично брашно за всички цели. N Engl J Med 1981; 304: 891-2.
(127) Ebringer А, Baines М, Childerstone М, Ghuloom М, Ptaszynska Т.
Етиопатогенеза на анкилозиращ спондилит и кръстосана толерантност
хипотеза. В: Ziff М и Cohen SB Eds. Напредък в възпалението
Изследвания - Спондилоартропатиите. Ню Йорк, Raven Press,
Ню Йорк, Raven Press, 1985; 101-28.
(128) Deschamps AM, Ричард С, Lebeault JM. Бактериология и хранене на
- екологични щамове на Klebsiella pneumoniae, участващи в дървесина и
разграждане на кората. Ann Microbiol (Paris) 1983; 134А: 189-96.
(129) Kleessen В, Stoof G, Proll J, Schmiedl D, Noack J, Blaut М. Хранене
устойчиво на нишесте засяга фекална и сценална микрофлора и мастна верига с къса верига
киселини при плъхове. J Anim Sci 1997; 75: 2453-62.
(130) Finegold SM, Sutter VL, Sugihara PT, възрастни HA, Lehmann SM, Philips RL.
Фекална микробна флора в адвентистите от Седмия ден и контрол
Индивиди. Am J Clin Nutr 1977; 30: 1781-92.
(131) Ебрингер А, Уилсън С. Използването на диета с ниско съдържание на нишесте при лечението на
пациенти, страдащи от анкилозиращ спондилит.
Clin Rheumatol 1996; 15 (Suppl.1): 62-6.
(132) Ебрингер А, Уилсън С. Анкилозиращ спондилит и диета. В: Brostoff J,
Challacombe SJ Eds. Хранителна алергия и непоносимост.
Лондон, Сондърс 2002; 761-8.
(133) Trull A, Panayi GS, Colthorpe J, James DCO, Ebringer A. IgA антитела
към Klebsiella pneumoniae при анкилозиращ спондилит.
Scand J Rheum 1983; 12: 249-53.
(134) Tiwana Н, Walmsley RS, Wilson С, et al. Характеризиране на хуморалното
30
- имунния отговор към видовете Klebsiella при възпалителни заболявания на червата и
анкилозиращ спондилит. Br J Rheum 1998; 37: 525-31.
(135) Shodjai-Moradi F, Ebringer А, Abuljadayel I. IgA антитяло отговор към
Klebsiella при анкилозиращ спондилит, измерен чрез имуноблотинг.
Ann Rheum Dis 1992; 51: 233-7.
(136) Cooper R, Fraser SM, Sturrock RD, Gemmel CG. Повишени титри от
анти- Klebsiella IgA при анкилозиращ спондилит, ревматоиден артрит и др
възпалително заболяване на червата. Br Med. J 1988; 296: 1432-4.
(137) O'Mahony S, Anderson N, Nuki G, Ferguson A. Системни и лигавични
антитела срещу Klebsiella при пациенти с анкилозиращ спондилит и Crohn's
заболяване. Ann Rheum Dis 1992; 51: 1296-300.
(138) Матейка F, Kozakova D, Cebecauer M, Ondrasik M, BosmanskyK. Антитела
към Klebsiella pneumoniae при анкилозиращ спондилит.
Cas Lek Cesk 1989; 128: 132-4.
(139) Thomson GTD, Alfa M, Orr K, Inman RD, Olson N, Thomson BJR. хуморален
имунен отговор на бактериален липополизахарид при възрастни идиопатични
спондилоартрпопатии. Am Coll Rheum 57 -та среща на Сан Антонио.
Резюме, Vol. S224, C218.
(140) Юан GH, Shi GY, Ding YZ. Антитела срещу Klebsiella pneumoniae в
анкилозиращ спондилит. Chinese J Int Med 1993; 32: 467-9.
(141) Blankenberg-Sprenkels SHD, Fielder М, Feltkamp TEW, Tiwana Н, Wilson С,
Ебрингер А. Антитела срещу Klebsiella pneumoniae при холандски пациенти с
анкилозиращ спондилит и остър предшественик и на Proteus mirabilis
при ревматоиден артрит. J Rheum 1998; 25: 743-7.
(142) Ardicoglu O, Atay MB, Ataoglu H, Etiz N, Ozenci H. IgA антитела към
Klebsiella при анкилозиращ спондилит. Clin Rheumatol 1996; 15: 573-6.
(143) Cancino-Diaz ME, Perez-Salazar JE, Dominguez-Lopez L, et al. антитяло
отговор на протеин Klebsiella pneumoniae 60 kDa в семейната и спорадичната
анкилозиращ спондилит: ролята на HLA-B27 като GroEL-подобен протеин.
J Rheumatol 1998; 25: 1756-64.
(144) Sahly Н, Kekow J, Podschun R, Schaff М, et al. Сравнение на
антитяло отговори на капсуловите типове Klebsiella при анкилозиращ спондилит
и ревматични заболявания. Infect Immun 1994; 62: 4838-43.
(145) Chou CT, Uksila J, Toivanen P. Ентеробактериални антитела при китайски пациенти
с ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит.
Clin Exp Rheum 1998; 16: 161-4.
(146) Madhavan R, Porkodi R, Rajendran CP, Chandrasekaran AN, Umadevi KR,
Alamelu R. IgM, IgG и IgA отговор на Enterobacteria при пациенти с
анкилозиращ спондилит в Южна Индия. Ann NY Acad Sci 2002; 958: 408-11
(147) Nasonova VA, Denisov LN, Belenkii AG, Balabanova RM, Яковлева ДБ.
Циркулация на чревна инфекция в семействата на пациенти с ревматизъм
болестите и състоянието на хуморален имунитет към ентеробактериални антигени.
Вест Акад Мед Наук СССР 1989; 6: 56-60.
31
