Има няколко линии на доказателства, някои анекдотични, което предполага, че антибиотиците могат да забавят скоростта на развитие на невродегенеративни заболявания, включително болестта на Алцхаймер (виж ARF новини, свързани с история ) и болестта на Паркинсон заболявания (вж свързани ARF новина ). Тези ефекти обаче могат да бъдат по-малко свързани с микроорганизмите и по-скоро с въздействието на тези молекули върху биохимията на протеините. Всъщност, очевидно намаленото разпространение на сенилна деменция при пациенти, приемащи антифлексно лекарство рифампицин, доведе до откритието, че антибиотикът може да предотврати, in vitro, агрегирането на амилоид-β, основният компонент на Алцхаймеровите плаки (виж например Tomiyama Et al., 1997 ). Сега в онлайн изданието на химия и биология Антъни Финк и колеги от Калифорнийския университет Санта Круз показват, че този антибиотик също може да потисне образуването на а-синуклеинови фибрили и може да ги разпадне също.
Първият автор Джи Ли и колеги тестваха антибиотиците в in vitro анализ на а-синуклеин, като установиха, че 100 микромоларен рифампицин напълно премахва агрегацията на протеина, докато по-ниски дози (10 микромола) намаляват агрегацията с над 60 процента. За да се изясни какъв ефект би могъл да има рифампицин върху процеса на агрегация, изследователите използваха спектроскопия на кръгов дихроизъм, която може да даде ценна информация за триизмерната протеинова структура, за да измери конформационните промени, придружаващи образуването на фибрил. Те открили, че лекарството драстично забавя образуването на а-синуклеинови Р-листни структури в разтвор, което според авторите е, защото предотвратява образуването на разтворими олигомерни видове.
Това предложение бе подкрепено от последващи хроматографски експерименти. Когато Li и колеги инкубират а-синуклеин самостоятелно, те откриват, че той неочаквано образува разтворими олигомери, докато в присъствието на антибиотика преобладават мономерите.Освен това, когато авторите изследвали протеина чрез електронна микроскопия, те установили, че рифампицин предотвратява образуването на дълги игловидни фибрили, които се образуват в отсъствие. И забележително, когато Ли добави лекарството към а-синуклеинови фибрили, които вече се бяха образували, то в продължение на три дни доведе до почти пълното разпадане на фибрилите.
Как така рифампицин предотвратява фибрилизацията на а-синуклеин? Показание може да дойде от проучвания на "възрастен" рифампицин, който се оказа най-добрият начин за предотвратяване на фибрилите. Може ли лекарството да бъде подложено на химическа модификация? Ами, рифампицинът в разтвора е относително нестабилен и окислява лесно.Когато Li и колегите тествали лекарството при анаеробни условия или в присъствието на антиоксиданти глутатион или аскорбинова киселина, те открили, че е много по-малко ефективен. Авторите заявяват, че "оксидационният продукт е основният вид, отговорен за инхибирането на фибрилацията", и те също така предполагат, че хинон, образуван при окисляването на лекарството, може да бъде бизнес краят на молекулата. Ако е така, тогава на механизма на действие може да бъде подобна на предлаганата за блокиране на α-синуклеинова допамин е фибрилизация-то ковалентно променя протеина (виж ARF новини, свързани с история ). Всъщност, авторите са установили, че рифампицин (известен хромофор) или друг вид, който абсорбира видима светлина, се включва в мономерите и олигомерите на протеина.
В съпътстващата визуализация "Химия и биология", Aphrodite Kapurniotu, от Университетската болница на RWTH Аахен, Германия повдига някои интересни въпроси, може би най-фундаменталните "дали са [ковалентно модифицирани синуклеини] невротоксични олигомери или са нетоксични олигомери?" Ако последната предполага Kapurniotu, тогава рифампицинът и свързаните с него съединения могат да предложат разумно начало за разработване на лекарства за борба с PD.-Tom Fagan http://www.alzforum.org/news/research-news/rifampicin-parkinson-disease
Рифампицин има реален потенциал при лечението на пациенти с Паркинсон.
Antibiotic rifampicin shows promise for fighting Parkinson's disease in laboratory tests
ТУБОЦИН
Няма коментари:
Публикуване на коментар